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Applications of Urapidil in the Perioperative Period

¹傅润乔 ²田玉科

¹北京市垂杨柳医院麻醉科，北京 100022

²华中科技大学同济医学院同济医院麻醉科，武汉 430030

¹Run－qiao Fu，²Yu－kETian

¹Department of Anesthesiology，<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />Beijing Chui Yangliu Hospital，Beijing 100022，China

²Department of Anesthesiology，Tongji Hospital of Tongji Medical College，Huazhong Science and Technology University，Wuhan 430030，China

ABSTRACT

　　Urapidil has been used widely to prevent and treat hypertension，especially in the perioperative period，since it was introduced to China in the earlier 1990s. It has become a well－known antihypertensive drug selected firstly by anesthesiologists. Effect mechanisms of urapidil are mainly alpha 1 blockade in the periphery and 5－HT1A agitation in the centre.

　　Key words：Urapidil；Hypertension；Operation；Anesthesia

　　乌拉地尔（Urapidil，URA）是上世纪80年代初由德国BykGulden药厂首先研制上市用于临床的新药，其商品名优匹敌、压宁定（Ebrantil），于90年代初引入我国，是围术期、麻醉中使用最好最多的降压药或抗高血压药，深受麻醉医生的喜爱。目前国内已有多个单位生产该药，商品名分别称为利喜定、劳麦拉等。其中的主要成分就是乌拉地尔。作者10余年来使用该药颇有心得，其《乌拉地尔在麻醉手术中应用的系列研究》获2004年度北京市朝阳区科技发展进步二等奖。本文主要就其围术期麻醉手术中应用的现状作一综述。

　　一、理化性质

　　URA是哌嗪类尿嘧啶的衍生物。化学名：6－{3－[－邻－（甲氧苯基）－1－哌嗪基]－丙氨基}－1，3－二甲基－尿嘧啶，分子式C20H29N5O3。URA外观为白色或稍带黄色粉末，微溶于水、乙醚和乙醇，易溶于氯仿。目前临床有口服胶囊（30mg、60mg、90mg）和静脉针剂（25mg、50mg）两种，针剂是以盐酸盐的形式存在（urapidil hydrochloride）。麻醉手术中主要使用其针剂。

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　　二、药代动力学

　　URA口服很快从胃肠道吸收，服用30mg胶囊生物利用度为72％，Cmax为253～705（平均428）μ g/L，tmax为4～6h，终末t1/2为4.7h。血中药物浓度呈双指数下降，分布t1/2为35min，清除相t1/2为2.7h，分布容积为0.58～1.16（平均0.77）L/kg，血浆白蛋白结合率为80％，可以通过血脑屏障和胎盘。URA在肝脏代谢，约50％～70％的URA经尿排出，其中10％～15％为原形。肝脏病变可使URA的清除t1/2延长，但对URA的吸收无影响。肾脏病变对URA的代谢无影响，不会加重肾脏病变。老年人的URA清除速度会降低，这与年龄所致的肾功能状态有关。

　　三、作用机理

　　URA是一种较新型的降压药，其降压作用具有中枢和外周双重机制，其中主要是外周作用机制^[1]。在外周URA选择性阻断突触后α1受体，降低外周和肺血管阻力而降低血压；也部分阻断突触前α2受体，使突触间隙去甲肾上腺素被吸收减少（即突触间隙去甲肾上腺素得以保持一定水平）而不至于产生恶性低血压；对β受体作用很小，没有临床作用。在中枢URA激活低位脑干（延髓）的5－羟色胺1A受体（5－HT1A）降低延髓心血管中枢的交感神经反馈调节而起降压和稳定心率的作用；URA还能在中枢阻断α1受体使中枢交感活性输出减少。

　　四、控制麻醉与术中的高血压反应

　　1．控制气管插管心血管反应

　　气管插管心血管反应是指对病人施行气管插管时由于喉镜、气管导管刺激了咽喉、气管引起交感神经反射后的心血管反应^[2]，即血压升高、心率加快、心肌做功增加、心肌氧耗增加的反应。该反应一般持续5～7min，高血压病人或麻醉不当时延长，对一般健康人来说伤害不大，但对老龄、心脏病、心功能障碍、脑血管病患者有很大风险，有可能导致急性心衰、颅内血管破裂、颅内压升高、脑疝等意外，因此需要加以预防。其预防措施有许多，治标治本兼而有之，多有利弊，或操作不便、费时，或同时产生其它副作用。作者在国内较先用URA有效地预防了气管插管反应^[3]。方法是在全身麻醉常规诱导，即安定0.2mg/kg、2.5％硫喷妥钠5mg/kg、琥珀胆碱1.5mg/kg之后快速（3～5s）静注URA0.5mg/kg，然后实施喉镜暴露气管插管术。结果该组病人心血管反应稳定，SBP、DBP、MBP、HR和RPP分别上升6％、12％、15％、24％和28％，而未用URA的对照组上述参数分别升高30％、37％、33％、48％和95％，两组相比有明显差异。之后国内同类文章很多，报道均取得了相似的效果^[4－11]。其中有用于麻醉前即为高血压的病人，不仅降低了病人原有的高血压，并有效地控制了气管插管的血压升高反应，与对照组相比都有极显著差异（P<0.01）。还有作者用尼卡地平、地尔硫卓等钙拮抗剂与URA进行比较，显示它们均能有效抑制气管插管反应，而钙拮抗剂不仅对心率增快的抑制作用不明显而且有自身反射性心率增快作用，但URA由于激活中枢5－HT1A受体而抑制了反射性心率加快。陈淼等人还测定了气管插管期间ANP（心钠素）的变化。发现URA不仅有效地抑制心血管反应，还明显抑制ANP的升高。

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　　2．抑制术中高血压

　　病人术中高血压，一是病人本身高血压病，绝大多数高血压病人并不能等到经内科将高血压治疗好后再手术；二是病人紧张或手术操作刺激引起。紧张性高血压多经镇静镇痛处理后好转，而原发性高血压和手术操作刺激引起的高血压反应，无论是在清醒麻醉或是全身麻醉状态下都不易消退。故麻醉医师必须予以处理以维持病人血流动力学稳定，保护病人的安全。作者^[12]较早报道URA对术中高血压降压的作用，18例均为全麻病人，其中10例为原发性高血压组，另8例为正常血压但术中呈现高血压反应组。原发性高血压组中大多有冠状动脉供血不足和/或传导阻滞，1例有陈旧心梗。麻醉手术中对此类病人快速静注（3～5s）0.5mg/kg，结果原发性高血压组SBP下降14.4％～25.4％，持续近2小时。继发性高血压组SBP下降16.7％～17.7％，持续近2小时，还有3例冠脉缺血好转，与URA减轻心脏做功和扩张冠状动脉有关^[13]。相关文章目前也已有大量报道^[14－21]。周德华等人报道一组用于全麻中的高血压，另一组用于神经阻滞清醒状态下的高血压。两组均静注URA25mg，使两组SBP、DBP均明显下降（P<0.001），而对心率无明显影响。郑恒星等人报道了120例颈椎前路手术患者在手术牵拉交感神经引起的血压升高，心率加快时一组用URA0.5mg/kg，另一组用尼卡地平5μ g/kg静注，显示前者使用后血压、心率稳定，后者血压稳定，但心率明显加快。表明前者在预防颈椎前路手术引起的交感神经反射时的血压升高、心率加快方面优于后者。近来发现腹腔镜胆囊手术在二氧化碳充气气腹时引起交感活性增强、外周血管阻力增加，甚至影响肾功能，使血压、心率、中心静脉压、心输出量、心搏量改变。CO₂腹内吸收也引起儿茶酚胺、血管加压素、前列腺素、肾素－血管紧张素－醛固酮释放增加。CO₂气腹明显增加心脏后负荷。这些改变对老年人、高血压、冠心病以及心功能欠佳者尤为不利。用URA0.3～0.5mg/kg则明显抑制这种反应，有效维护血流动力学稳定。有人在嗜铬细胞瘤手术前三天连续输注URA10～15mg/h直至瘤切除，观察血流动力学参数和测定血浆儿茶酚胺水平，结果所有病人在整个手术过程中血流动力学稳定。尽管有些病人在高血压事件上也用了尼卡地平和/或艾司洛尔处理，但总体认为嗜铬细胞瘤围术期用URA是安全有效的可选择的α2受体阻断剂，并认为其同样适用于非嗜铬细胞瘤病人。

　　我们分别在冠状动脉旁路移植术（CABG）中手术刺激最大的两个点，即开胸骨与关胸骨时静注URA0.3mg/kg和0.2mg/kg。与对照组相比，明显抑制了开/关胸骨时的血压升高反应，而且稳定了ST段的变化，减少了心肌缺血的发生。在体外循环转流期内，我们也是首推“三定”控制血压。“三定”是咪唑安定、压宁定和氟哌啶，这既能加深麻醉又能控制血压，既简单方便又实用。

　　我们体会，在CABG中URA剂量不能像非搭桥手术，因为CABG者往往有其它降压药如硝酸甘油、地尔硫，甚至有受体阻断剂如美托洛尔、艾司洛尔的使用，而且芬太尼的用量较大，URA的剂量要谨慎些。而非CABG者不是未经系统治疗的高血压，就是未用其它药控制的突发性高血压，其URA剂量则要相对较大，有时需要第二个甚至第三个bolus。

　　3．预防气管拔管时的心血管反应

　　全麻病人在停药后逐渐苏醒，短则5～10min，长则30～45min甚至更长不等，但多在15min左右。在苏醒过程中，以及实施围气管拔管期病人往往对吸痰、导管刺激呈不耐受反应。因此出现血压升高、心率加快、呛咳甚至挣扎等反应。这不仅对老年有心脑血管疾病者、颅内高压者不利，也有可能因血压升高引起手术部位再次出血。在发现URA明显抑制气管插管反应时，麻醉医生也将其常规作为预防气管拔管反应^[22－24]。剂量从0.1mg/kg到0.6mg/kg，如小于0.3mg/kg效果不明显。

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