Neuromuscular blocking agents in children

沈晓芳 陈锡明

上海交通大学医学院附属新华医院麻醉科，上海 200092

Xiao－fang Shen，Xi－ming Chen

Department of Anesthesiology，Xinhua Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

ABSTRACT

　　Neuromuscular blocking agents are critically administered to infants and children.Although previously limited to the well－controlled environment of the operating room，their use has extended into the domains of both intensive care and emergency medicine.This review discusses the pharmacology，pharmacokinetics，and side effects of the agents available for use in operating room and emergency department settings，assisting anesthetists and emergency physicians in their choice of an appropriate agent.

　　Key words：Neuromuscular blocking agents；Succinylcholine；Mivacurium；Atracurium；Cisatracurium

　　近年来，肌松药在小儿的使用不再仅限于手术麻醉，还在儿科重症监护室、儿科急诊等科室被广泛应用。危重患儿在没有足够肌松条件下进行气管插管相当困难和危险，而适宜的肌松程度可减少深度全麻的危害、便于呼吸管理及手术操作。应根据小儿的不同情况选择合适的肌松药。本文就小儿常用的肌松药应用进展作一综述。

　　一、小儿神经肌肉系统的特点

　　1.乙酰胆碱受体

　　肌松药主要作用于神经肌肉接头后膜的受体，与乙酰胆碱竞争受体，产生肌松作用。接头后膜上的受体属于N₂乙酰胆碱受体，每个受体由五个蛋白亚基构成长度为11nm、排列成玫瑰状的管形结构，穿插嵌入肌纤维膜，突出并开口于肌纤维膜内外。五个蛋白亚基中有两个是α蛋白亚基，其余三个蛋白亚基分别为β、δ和γ或者e，成熟的位于神经肌肉接头内的正常受体含e亚基，而γ亚基仅存在于早期胎儿、去神经支配的肌肉以及神经肌肉接头以外的肌纤维膜，属于非成熟受体。γ或e亚单位决定肌肉乙酰胆碱N2受体的生理和药理学特性^[1]。有报道认为在婴儿期同时存在着成人型乙酰胆碱受体和胎儿型乙酰胆碱受体，且以成人型的乙酰胆碱占主要部分。

成人型乙酰胆碱受体ε亚单位位于终板区域，性能稳定，开放时间短暂，不易被激动药去极化，而易被竞争性拮抗药物所阻滞。因此，婴儿肌肉的乙酰胆碱受体对非去极化肌松药敏感性的增强^[2]。

　　2.药理特性

　　随着婴儿的生长发育，膈肌和肋间肌中对非去极化肌松药敏感的慢收缩性肌纤维逐渐增多。在婴幼儿期骨骼肌的收缩性能不断变化，肌肉占全身体重比例的升高，细胞外液量减少，神经肌肉接头及乙酰胆碱受体在生理生化方面逐渐成熟，导致小儿神经肌肉接头对肌松药的敏感性有很大变化。肌松药的剂量－反应（ED50和ED95）及作用时间受表观分布容积、再分布和消除、代谢速率等因素的影响，而这些因素的作用大小与年龄密切相关^[1]。婴儿对多数的肌松药分布容积受细胞外液影响比幼儿、成人要大^[2]。

　　3．肌松监测

　　新生儿尤其是未成熟儿，神经肌肉内的乙酰胆碱储备明显低于成人，因此在强直刺激下更容易出现神经肌肉功能的衰减现象。重复给予频率为1～2Hz的单刺激并不引起肌颤搐强度的衰减。当频率达到20Hz时，肌颤搐强度出现明显的衰减。早产儿强直后衰减现象可长达15～20min。随着年龄的增长，四次成串刺激比（TOF）、强直后衰减和易化等反应逐渐接近成人^[1，2]。

　　二、去极化肌松药

　　琥珀胆碱是唯一仍在临床上使用的去极化肌松药，因起效快、时效短（临床作用时间<8min），直到上世纪90年代琥珀胆碱仍是小儿全麻诱导插管的常规药物。但是，琥珀胆碱存在心搏骤停、高钾血症、恶性高热、术后肌痛、在血浆假性胆碱酯酶异常的病人肌松作用延长等诸多副作用。在美国有多例术前未明确诊断的Duchenne病患儿在使用琥珀胆碱后发生了心搏骤停，因此美国食品药品监督局（FDA）推荐琥珀胆碱用于小儿仅限于紧急气管插管或需即刻控制气道的情况。琥珀胆碱1.5～2mg?kg^－1可在1min内提供优良的插管条件，最大阻滞的起效为30s，肌颤搐高度恢复至90％的时间为5～10min^[3，4，5]。一项大型的前瞻性多中心小儿紧急插管的研究发现使用肌松药的紧急插管较不使用肌松药的插管第一次插管成功率高（78％与44％），各种严重并发症的发生率低，肌松药的使用比例分别为琥珀胆碱90％、维库溴铵7％、罗库溴铵2％^[6]。在紧急而又无静脉通路的情况下，琥珀胆碱可经肌注给药，如在吸入性麻醉药诱导期间小儿出现严重喉痉挛时，可经三角肌注射琥珀胆碱4～5mg?kg^－1，60s内能缓解喉痉挛，肌松作用约维持20min左右^[3，4，7]。琥珀胆碱在临床的使用已逐步减少，最终必然会被起效快、短时效的非去极化肌松药所取代。

　　三、非去极化肌松药

　　1.米库氯铵

　　米库氯铵是一种短时效双苄异喹啉类非去极化肌松药，是三种立体异构体的混合物。消除半衰期为2.6min，介于琥珀胆碱和阿曲库铵之间（1.8min和19.1min）。米库氯铵为酯型结构，可被血浆胆碱酯酶水解，迅速水解为无药理学活性的代谢产物，血浆胆碱酯量和质的异常均可影响米库氯铵的消除使时效延长。Dempsey^[8]等在NICU研究了33例新生儿气管插管的给药方案，静注阿托品0.02mg?kg^－1、米库氯铵0.2mg?kg^－1和芬太尼5?g?kg^－1，可在2min后提供满意的气管插管条件，肌松的起效时间为94s，恢复时间为15.6min。米库氯铵0.15～0.25mg?kg^－1可用于快速诱导插管，临床作用时间仅为琥珀胆碱的2倍^[3]。米库氯铵有明显的组胺释放作用，可能发生一过性的低血压及面部红斑，减少用量或缓慢注射可减轻组胺的释放^[9]。

　　2.维库溴铵

　　维库溴铵是单季铵中时效甾类非去极化肌松药。代谢产物由肾排出，其中3羟基代谢产物的肌松作用约为维库溴铵的50％左右。消除半衰期较阿曲库铵长，但其在体内迅速分布，因此肌松时效和恢复速度与阿曲库铵相似，而使用较大剂量时恢复指数明显延长。小儿采用硫喷妥钠或氟烷麻醉时，维库溴铵0.1mg?kg^－1在90s后能为大于90％的病人提供满意的插管条件，起效时间为1～3min，临床作用时间为20～30min。新生儿和婴儿使用相同剂量维库溴铵的临床作用时间在约为1h^[7]。因此，在新生儿和婴儿中维库溴铵被认为是长时效的肌松药。刘金柱^[10]等发现营养不良患儿维库溴铵起效时间较正常患儿及肥胖患儿明显延迟（P<0.01），而作用时间却短于正常患儿（P<0.05）；肥胖患儿的起效时间与正常患儿无显著性差异（P>0.05），而作用时间却较正常患儿延长（P<0.05）；三组患儿的肌松恢复时间无显著性差异（P>0.05）。30名扁桃体切除术的小儿进行了维库溴铵和米库氯铵的对照研究，发现维库溴铵0.14mg?kg^－12min后的气管插管条件优于较米库氯铵0.2mg?kg^－1，但是无统计学意义。插管剂量米库氯铵的肌松作用时间仅为6min，在约为45min的手术中平均需追加药量7次，而维库溴铵组平均只需追加1次。维库溴铵组需要肌松拮抗的小儿较米库氯铵组明显增多（11例和2例）^[11]。临床剂量维库溴铵在小儿和成人均无明显心血管不良反应和组胺释放作用。

　　3.阿曲库铵

　　阿曲库铵是苄异喹啉类中时效非去极化肌松药，在体内可经霍夫曼途经消除，即在生理温度和pH条件下自行分解，小部分可经血浆胆碱酯酶分解，因此，阿曲库铵的消除不依赖肝肾功能。重复给药很少或几乎不产生蓄积作用。小儿使用阿曲库铵的优点是任何年龄段病人的肌张力恢复的预测性较强。氟烷麻醉下，阿曲库铵0.25mg?kg^－1可在2min内产生80％的肌颤搐抑制，能为小儿提供优良的插管条件，临床作用时间约为23.5min，肌颤搐高度恢复至95％的时间为42.1min^[7]。阿曲库铵存在组胺释放的副作用，导致局部或全身的红斑，偶可出现见低血压、心动过速或支气管痉挛。心血管效应与剂量相关，常在剂量大于2×ED95时发生，3×ED95剂量可引起明显的组胺释放而导致血压下降。

　　4.顺式阿曲库铵

　　顺式阿曲库铵是阿曲库铵十种同分异构体中的一种，约占阿曲库铵组成成分的15％，药效是阿曲库铵的4倍。顺式阿曲库铵在体内同样经霍夫曼途径消除。顺式阿曲库铵的消除半衰期为23min，恢复指数为14min，用新斯的明拮抗后恢复指数缩短为3min。32名婴儿（3月～1岁）和32名儿童（3～10岁）顺式阿曲库铵量效关系的研究发现婴儿组的ED50、ED95分别为29ug?kg^－1和43ug?kg^－1，儿童组的ED50、ED95分别为29ug?kg^－1和47?g?kg^－1，在手术的第一个小时维持90％～99％肌松程度的顺式阿曲库铵的输注速度分别1.9ug?kg^－1?min^－1和2.0ug?kg^－1?min^－1。因此，认为顺式阿曲库铵在婴儿和儿童按体重计算是等效的，如按体表面积计算婴儿的阿曲库铵ED50、ED95较儿童小（P<0.01）^[12]。上官王宁^[13]等在15～47月的男性患儿进行了顺式阿曲库铵的肌松作用的研究，顺式阿曲库铵0.1mg?kg^－1 T1抑制达100％的率为86.7％，肌松起效时间为195±18s，临床肌松作用时间为34±4min。Odetola^[14]等在NICU对刚出生～2岁的婴幼儿进行了一项顺式阿曲库铵安全有效性的研究，结果发现输注顺式阿曲库铵5.4ug?kg^－1?min^－1可使肌松程度保持在≥90％的水平，在平均持续输注64.5h后，肌张力恢复10％和完全恢复的时间分别为26.6min和74.8min。

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