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黄文起　江 楠

　　目前临床常用抗炎镇痛药主要为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。NSAIDs已广泛用于类风湿病病人和非风湿性疾病病人的镇痛，包括急性手术后的疼痛、慢性疼痛、胆绞痛及肾绞痛等腹部疼痛和月经痛。传统的非甾体抗炎药物因用药剂量、疗程和病人年龄的增加，不可避免地出现胃肠道、凝血功能和肾功能方面的损害，制约了它的应用范围。最近有研究表明：选择性环氧化酶－2抑制剂和特异性环氧化酶－2抑制剂的相继问世，以及通过复合其他类的镇痛药可减少NSAIDs引起的不良反应及伴随的高危因素，为消除疼痛和不良反应带来了新的希望。

　　1 NSAIDs的发展

　　NSAIDs药物从1899年阿司匹林问世以来，目前分为2大类（酸类和非酸类），约有10个亚类。小剂量的阿司匹林的解热和抗凝作用一直为临床广泛应用，但大剂量的阿司匹林治疗关节炎疼痛，因明显的胃肠道反应而受到限制。1949年保泰松是第二种临床使用的NSAIDs。虽有极强的抗炎镇痛作用，却有严重不良反应如粒细胞缺乏、再障及血小板减少等。1960年代的吲哚乙酸类NSAIDs消炎痛因其胃肠道、肝脏、肾脏等的严重不良反应，而被取代。1970年代出现许多新的酸性NSAIDs药物，明显降低了胃肠道、肾脏和凝血系统方面不良反应，主要代表药物如丙酸类的萘普生、布洛芬；灭酸类氯甲灭酸钠；苯乙酸类双氯芬酸；苯骈噻嗪类炎痛喜康。1980年代出现了选择性COX抑制剂，如烯醇类药物美洛昔康、磺酰苯胺类的尼美舒利，尤其是非酸类的苯基烷酮类的萘丁美酮。1990年代中后期，研制的新一代的特异性COX－2抑制剂昔布类，为非酸类的塞来昔布和罗非昔布。NSAIDs的许多不良反应，如消化系统方面的胃肠道溃疡、出血，凝血方面的血小板功能障碍主要与抑制COX－1有关。这些选择性COX－2抑制剂，在减少胃肠道、肾脏、凝血系统不良反应方面有突出的优点。目前临床应用时间短，在肾脏、凝血系统及心血管方面的安全性有待进一步探讨。

　　2 NSAIDs作用机制

　　2.1 机制　其作用机制是抑制环氧化酶（cyclooxygenase）COX的活性，从而减少了前列腺素PGs的合成，达到消炎镇痛的功效。COX酶有两种同功酶，基础表达的COX－1，主要功能是维持胃肠、肾脏等器官的正常生理功能；诱导表达的COX－2，可在大脑和炎症局部找到并发挥作用。NSAIDs的抗炎作用机制认为是抑制了COX－2，而不良反应的发生是因为抑制了COX21。常用的非特异性NSAIDs类药物如布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、双氯酚酸钠等因结构狭长，没有选择性，能同时与COX－1和COX－2的活性部位相结合，既可抑制COX－1，又可抑制COX－2的活性。因而既有消炎镇痛作用，同时常有胃肠道、凝血功能及肾功能等不良反应。

　　1970年代，环氧化酶（COX）被发现并证实是前列腺素（PG_S）生物合成所必需酶之一，其特征性机制在于催化花生四烯酸转化成前列腺素（主要是PGH₂和PGG₂），再经组织特异性酶的作用合成具有广泛生理活性的前列腺素族（PGI₂、PGE₂、PGF₂）和血栓素A₂（TXA₂）。组织损伤或炎症时，局部释放的前列腺素可使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性提高，起放大作用，同时本身也有致痛作用（PGE₁、PGE₂、PGF₂）。1980年代，COX被证实有两种异构体，由不同的基因编码，但有60％的氨基酸序列相同^[1]。1991年，COX分子生物学的研究发现其分为两种形式的同功酶，即环氧化酶－1（COX－1）与环氧化酶－2（COX－2），它们分别催化合成不同前列腺素。COX－1在体内呈基础表达，其产生的前列腺素调节机体正常生理功能和保持内环境稳定，如调节血小板凝聚功能、肾功能及维持胃肠黏膜的完整性。抑制COX－1的功能，就可能出现胃黏膜的损害^[2]；对正常的肾功能，COX－1并没有保护作用，但肾功能不全时，对维持肾脏的血流量起着重要作用^[3]。

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　　COX－2在受诱导情况下表达（白细胞介素－1、肿瘤坏死因子2α等许多炎症介质和生长因子均可诱导COX－2的基因表达），使COX－2的含量增加，这种表达可被糖皮质激素和白细胞介素－4、白细胞介素－10、白细胞介素－13所抑制^[3，4]。而生理状态下仅有少量在脑、肾皮质等个别的器官中基础表达。COX－2在生理状况下的作用与组织的修复和发展有密切的关系，而在病理状态下，参与炎症反应，组织损伤时如炎症、疼痛、发热和组织异常增生，COX－2在炎症局部和全身的含量均明显增加，调节前列腺素产生，缓解机体的炎症反应和疼痛，不影响普通生理功能^[2]。

　　COX－1和COX－2具有三维结构的差异^[3]。COX－1的活性部位像柱型，而COX－2的活性部位形成T型。因而对COX－1和COX－2亲和力的相对选择性决定了NSAIDs的作用及副作用的大小。

　　Christopher在老鼠炎症反应模型中发现COX－1抑制剂是没有抗炎和镇痛作用的，但COX－2抑制剂则有良好的抗炎和镇痛作用，表明选择COX－2作为靶位阻断进行镇痛治疗确实可行^[4]。可见抑制COX－1和COX－2有着明显不同的功能作用。抑制了COX－1可引起胃和肾的不良反应，而抑制了COX－2则产生抗炎和镇痛效果。使选择性COX－2抑制剂和特异性COX－2抑制剂的研制得到飞速发展。近期研究发现，在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测到COX－1和COX－2，体外培养的类风湿滑膜细胞均有两种酶表达^[5]。COX－1和COX－2基因鼠的研究也表明了COX－1也参与了炎症反应，COX－2也有重要的生理作用，由此推测两种同功酶在不同条件下可能有功能的转化和作用的交叉互补，通过功能的平衡共同对机体发挥保护作用。

　　2.2 目前对COX－2的研究状况

　　2.2.1 COX－2与疼痛关系　COX－2诱导疼痛和炎症方面的作用有了新的研究发现。过去几年的研究已知道，除了使感受外周伤害性刺激感受器敏感，前列腺素还作用于中枢神经系统产生痛觉过敏。COX－2在创伤情况下可在相应的脊髓感觉节段的背角持续表达。特异性COX－2抑制剂塞来昔布能抑制脑脊液中炎症性前列腺素的水平。而选择性COX－1抑制剂SC－560却灭活该反应。因此，除了在外周产生前列腺素，COX－2还调节中枢神经系统方面的炎症疼痛成分，COX－2衍生的前列腺素可趋化炎症，促进水肿^[6]。

　　2.2.2 COX－2与胃肠道　因为COX－2能增加毛细血管的生成，在实体肿瘤的生长代谢方面有重要作用，但对溃疡的损伤和愈合，特别是特异性的COX－2抑制剂有延迟作用。已有研究证实，COX－2在溃疡边缘组织有表达。动物实验中，选择性COX－2抑制剂证实对溃疡愈合有延迟作用^[7]。

　　2.2.3 COX－2与心血管系统　COX－2在心血管内皮细胞的表达证实有血管保护和抗动脉粥样硬化作用。其衍生物前列环素有抗血小板集聚和激活白细胞的附壁作用，同时减少胆固醇在血管细胞壁的沉积。溶血性卵磷脂酶可减少内皮细胞COX－2的作用和血管基底膜的切力应激反应。有临床研究^[8]指出，特异性COX－2抑制剂并不抑制血小板COX－1，而通过改变血栓抑制COX－2的血管保护作用改变血栓前列腺素的平衡。因此，有患血栓症风险的病人应用特异性COX－2抑制剂时，应辅用低剂量的阿司匹林治疗。

　　2.2.4 COX－2与肾功能　COX－2生理调节功能作用的研究^[8]指出，COX－2在肾脏中有基础表达，特别是致密斑调节肾血流和释放肾素的作用。肾COX－2表达和肾素－血管紧张素系统的关系，口服ACE类抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂会增加限盐动物的COX－2表达^[9]。特异性COX－2抑制剂可抑制致密斑的作用，使肾素不随血流钠浓度的减少而分泌。近期临床研究强调特异性COX－2抑制剂与其他NSAIDs一样，可通过抑制肾的水和钠分泌而致水钠潴留。对老年的健康自愿者，特异性COX－2抑制剂可减少肾前列环素的产生和导致暂时的尿钠分泌减少。虽然，特异性COX－2抑制剂和传统NSAIDs都可引起尿钠分泌减少，但NSAIDs在肾功能正常的自愿者中也有减少肾小球滤过率的作用^[10]。选用特异性COX－2抑制剂更合理，但注意有水肿、高血压、心衰的病人慎用。

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　　2.2.5 COX－2与生殖系统　COX－2不足的大鼠会出现不排卵现象，而且有异常的卵细胞植入和蜕膜反应。COX－2可被排卵前卵泡的黄体素诱导，对排卵期卵巢的卵丘形成有重要作用^[11]。COX－2对妊娠也有重要作用，在妊娠早期的不同时间都可检测到子宫内皮细胞COX－2的表达。COX－2还与卵细胞植入、胎盘血管建立和产程发动有关系^[12]。COX－2的正调控表达能使之介导的人子宫肌层和胎膜的前列腺素合成增加。特异性COX－2抑制剂与其他非选择性NSAIDs一样，在抑制胎膜前列腺素合成有同等功效，为产科的治疗提供了新的对策。

　　2.2.6 COX－2与癌症　有充分的证据显示COX－2有重要的致癌作用。80年代，流行病学研究报道指出，传统NSAIDs中的阿司匹林和舒林酸能减少直肠癌的发生率。最近研究发现，特异性COX－2抑制剂有抗直肠癌的生理预防作用，很大程度上抑制了肿瘤生长^[13]。在非小细胞肺癌中可检测到COX－1及COX－2多种前列腺素衍生产物。由此可推测，特异性COX－2抑制剂可在肿瘤治疗和预防中起辅佐作用^[14]。

　　3 NSAIDs的临床疼痛治疗

　　NSAIDs对轻、中等程度的疼痛有明显疗效。NSAIDs适应于急、慢性疼痛的镇痛，常用于：（1） 一般性疼痛：头痛、牙痛、肌肉关节痛、神经痛和月经痛等。（2） 炎症性疼痛：由创伤、炎症所致引起。（3） 癌性疼痛。是癌症疼痛治疗的首选药物，尤其有效治疗骨转移癌的中、重度疼痛。NSAIDs的各药物之间没有耐药性和依赖性，若复合麻醉性镇痛药，可增强镇痛的效应。手术后的疼痛，常采用静脉、肌肉注射及硬膜外应用阿片类药物的镇痛方法，并有良好的效果，但随之的许多副作用，如呼吸抑制、恶心、呕吐、镇静和抑制胃肠道活动等令人忧虑。目前对于NSAIDs用于围手术期镇痛，英国皇家麻醉师学会于1998年制定了一套应用指南。该指南指出，NSAIDs是平衡而有效的镇痛药，可作为术后轻、中度疼痛的单独治疗或与其它药物联合治疗。对于大手术后的镇痛，单独应用NSAIDs效果欠佳。中、小型手术的术后镇痛效果十分有效，可减少阿片类药物的用量，减少副反应，改善病人生活质量。对于各种术后镇痛治疗方法见表1。

　　氯诺昔康的术后疼痛临床研究中^[15]，用于骨外科手术后肌注治疗术后急性疼痛，在术后8h疼痛缓解方面，氯诺昔康显著优于曲马多（tramadol），治疗中度疼痛的效果比曲马多好，治疗重度疼痛的效果则与曲马多基本相同。另外，氯诺昔康在控制峰疼痛方面的效果比曲马多为佳，作用时间也比曲马多长，不良反应发生率少。NSAIDs经静脉病人自控镇痛（PCA）给药方式，治疗椎板切除或椎间盘切除术后中度至重度疼痛时，24h总缓解疼痛方面，氯诺昔康和吗啡（mor2phine）的效果完全一样，但药物安全性比吗啡好，不良反应数量和比例都显著低于吗啡组。予片剂治疗脊柱关节病的临床研究中，氯诺昔康和萘普生均能显著降低脊柱关节疾病的疼痛指数，改善病人对治疗反应的总体评价以及研究者对疾病状况的总体评价。在减轻疼痛的疗效上，氯诺昔康较萘普生有更强的镇痛作用，二者在疗效上差异有显著性，而在不良反应事件发生率均较低，两组间的差异无显著性。

　　研究证明，氯诺昔康PCA镇痛效应与吗啡和曲马多接近，与吗啡、曲马多相比，氯诺昔康副作用少，程度轻，安全性可靠，可作为阿片类药物的代用品。PCA治疗前后肝、肾及凝血功能测定结果显示，尽管三组中都出现一些变化，但均在正常范围内，没有实际的临床意义^[16]。

　　COX－2抑制剂塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）1998年12月被美国食品和药物管理委员会正式认可为缓解风湿性关节炎和骨关节炎的有效抗炎镇痛药。用于缓解症状和控制病情，成人骨关节炎（推荐口服单次剂量为200mg/d，或100mg每天2次）；类风湿性关节炎（推荐口服剂量为100～200mg，每天2次）。rofecoxib1999年上市，其针对骨关节炎病人的推荐起始剂量是1215mg/d，最大剂量每天25mg；对于成人急性疼痛和早期血管性疼痛的治疗，推荐初始剂量为50mg/d；对超过5d的疼痛治疗仍未有研究报道。这两种特异性COX－2抑制剂的临床应用已证实与传统NSAIDs相比在镇痛治疗方面更有潜力。而且最近的研究显示，塞来昔布和罗非昔布比较传统的NSAIDs对上消化道的副反应明显较低。

　　门诊手术病人中，提倡使用NSAIDs来控制疼痛，从而减少阿片类药物的使用。

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