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彭宇明¹ 综述  王保国² 审校

¹首都医科大学2004级博士研究生

²首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科 100050

The Effect of Hypertonic Saline on Brain Injury

Yu-ming Peng, MD, PhD1  and  Bao-guo Wang, MD2

1Capital <?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />Medical University

2Department of Anesthesiology, Beijing TianTan Hosipital, Capital Medical University, Beijing 100050

ABSTRACT

Hypertonic saline may attenuate intracranial pressure and cerebral edema, increase cerebral blood flow and oxygen supply of injured brain. The mechanisms of action probably include osmotic, vasoregulatory, homodynamic neurochemical, and immunomodulatory effects. The mechanisms still need advanced study including animal models and clinical study.

Key words: brain injury; cerebral edema; intracranial pressure.

各种病因造成的脑损伤包括：创伤、缺血性卒中、心衰后全脑缺血、脑实质或蛛网膜下腔出血、感染，或中毒性代谢紊乱，在临床中很常见。这些情况经常伴随脑水肿，颅内压(ICP)增高或不增高^［1］。渗透性治疗已经成为治疗这些病变的常规措施。本文回顾了高渗氯化钠溶液(Hypertonic sodium chloride, HS)在动物实验和临床应用的效果。

1、治疗原理和作用机制

尽管HS对损伤脑组织的确切的治疗机制仍不完全清楚，但将其作用归为渗透作用亦过于简单。可能的机制有一下几种。

1.1、渗透效应

理想的渗透剂具备多种性质，如通过产生渗透浓度梯度而维持血管容量、内源性、无毒性、最小的全身副作用^［1］。完整的BBB阻止某种化合物通过的能力已经被量化，并被定义为反射系数：0，代表自由通过；1，代表完全不能通过。在理论上，反射系数接近1的化合物是很好的渗透剂，因为它们可以被完整的BBB完全阻止，很少能引起脑水肿反跳。HS的渗透性在BBB破坏的情况下也应该被考虑，因为当BBB破坏后，细胞外渗透活性物质进入受损的脑组织，正常的渗透梯度就会发生逆转。

当HS输入静脉并渗漏到组织间隙后，导致细胞外液的高张状态，促进体液再分布，使体液从细胞内转移到细胞外。HS扩容使细胞脱水首先是从血中红细胞及血管内皮细胞开始的，然后才是组织间隙和组织细胞。HS可直接或间接地作用于平滑肌而扩张小血管及毛细血管前括约肌，使外周阻力及微循环阻力下降。HS改善脑缺血后微循环再灌注的可能机制包括：直接减轻血管内皮和周围血管性水肿、干扰白细胞对血管内皮的粘附（主要是因为降低某些粘附因子的表达）^[2]。

HS能加强正性心肌收缩力，这种作用是由于高渗盐水直接作用于心肌细胞的结果，且不受神经阻滞麻醉的影响。研究表明^[3]，HS输入后，随着细胞脱水，细胞内Na+负荷增加，促进了Na+ -Ca+交换，使心肌收缩时Ca+的可利用性增加，因而增加了心肌收缩力。此外，有学者^[4]认为HS直接所致的阻力血管扩张、容量血管收缩、心肌收缩增强及血浆容量增加等作用均是短暂的，只有当HS引起了高渗-肺-迷走神经效应，才能使血流动力学的改善明显而且持久。 

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1.2、对血管调节作用

HS改善平均动脉压（MAP）并不增加ICP，因此可以增加CPP，改善损伤脑组织的灌注。HS通过增加血管直径和扩容作用改变脑低灌注和血管痉挛。而且，HS还可降低ICP升高及伴随的脑充血状态。HS治疗的一个主要目标就是微循环的血管内皮。HS舒张血管的作用主要是部分地逆转血管内皮水肿的过程，改善多器官的灌注，包括脑组织。

在过去10年中，心肺复苏（CPR）中应用HS已在多个实验中被系统研究过。其可能的效应包括：增加血管内容量、降低缺血的内皮细胞的肿胀、降低白细胞激活。此外HS治疗CPR的过程中，脑组织微循环的再灌注得到改善，脑血供得以维持^[5-6]。王勇等^[7]分别用HS和乳酸林格液对失血性休克大鼠行液体复苏，结果HS组大鼠PMN上CD11b表达明显较RL复苏组减少，且与肺组织MPO活性水平相一致。HS抑制PMN上CD11b的上调而阻断配体CD11b与其受体ICAM-1结合，阻止了由此结合而启动一系列炎性细胞的级联反应，从而抑制了肺部过度炎性反应，防止ARDS的发生、发展。袁世荣等^[8]发现，高晶体-高胶体渗透压混合液能够明显减少多型核白细胞在人脐静脉内皮细胞上的粘附，并减少过氧化物的释放，抑制中性粒细胞的激活。HS的高渗浓度能够影响炎性反应下的白细胞功能，减少白细胞的粘附，减少过氧化物的释放和粘附分子的表达，并减少内皮细胞逸漏，减轻微血管扩张^[9]。Hartl等^[10]发现HS可完全防止脑外伤后血管扩张，并使白细胞粘附作用降低90％。

1.3、对脑神经化学微环境的作用

损伤后一些病理变化立刻导致了细胞外兴奋性氨基酸的积聚。脑缺血导致三磷酸腺苷（ATP）减少，基底膜进行钠-钾交换的数量减少。因而，细胞外钠离子降低，正常的钠-钾共同转运载体逆转，细胞外谷氨酸盐的进一步增加。细胞去极化和细胞外钾离子的减少，均可致细胞内钙离子的积聚，增加磷脂酶的活性和膜的通透性，从而使谷氨酸盐从细胞内泄漏出来。最后，神经元水肿，谷氨酸盐进入细胞外间隙。细胞外谷氨酸盐的聚积导致进一步的细胞去极化，这样就进入了一个恶性循环，最终导致大量的细胞死亡^［11,12］。

2、动物实验

应用HS治疗缺血性卒中的结论还存在分歧：在局部脑缺血后24 h用7.5％HS治疗，同时维持血钠浓度在145～155mEq/L，全脑含水量显著降低^［13］。在大鼠脑局部短暂缺血后2h再灌注，同时给予HS，会导致梗塞面积加重^［14］，但这种破坏效果并不是由于rCBF的分布不良所致，而因为进展性脑梗塞中细胞的不同成分（如神经元和胶质）对HS的反应是否相同还不甚清楚。此外单独应用HS可降低皮层静脉阻塞后的梗塞面积，而羟乙基淀粉（HES）无此作用^[15]。缺血性卒中的患者在常规甘露醇治疗无效时，给予10％HS，可有效地降低ICP^［16］。在体外实验中已经证明了高渗透性-高张力液体不同程度地影响谷氨酸盐诱导的损伤或健康的海马神经元和星型细胞。在缺血性卒中的治疗中HS的作用还存在争议， HS的有益作用却依赖于治疗的时间点与脑缺血后损伤稳定“成熟”的关系。

现在的研究已经将HS应用于脑出血模型、脑肿瘤和心衰。单次静脉给予23.4％NaCl（1.4mL/kg）治疗实验性脑出血，持续降低了许多部位的局部脑实质压力，降压作用长达3h^［17］。在实验性脑肿瘤模型中，持续静脉输注7.5%HS，维持血浆钠在145－155mEq/L，较高剂量单次给予甘露醇或速尿能更有效地减少脑水含量^［18］。持续静脉输注3％HS可显著地改善心衰后血压、ICP、缺血性脑损伤和生存率^［19］。

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3、临床应用

根据动物实验的结果，一些临床前瞻性研究和病例报道了HS治疗脑水肿，颅高压和其它形式脑损伤的有效作用。

大量的文献支持脑外伤（TBI）病人应用HS治疗。HS对于脑损伤患者的作用包括：①增加心输出量（CO），降低周围血管阻力，降低后负荷。②扩张动脉血管，改善灌注。③降低损害性炎性介质的释放^[20-22]。临床应用HS治疗后的效果可以总结为：多数病例对HS降低ICP有效，尤其是顽固性的ICP升高。HS具有降低ICP的作用，主要通过早期降低血浆粘滞度、晚期与建立渗透梯度有关，将脑组织间隙的液体移入血管。目前使用HS还没有统一的方案，3％－23.4％的HS都以单次或持续输注的方式应用过。

最近，临床研究已经尝试了应用HS作为扩容剂用于蛛网膜下隙出血（SAH）。在伴有轻到中度ICP增高的SAH患者给予2ml/kg 7.2％ HS可以降低ICP和显著升高CCP，最大效应出现在输注后的60min^[23]。Suarez等^［24］已证实HS可以用于动脉瘤破裂后SAH出现的血管痉挛和低钠血症。在这些患者，HS增加了中心静脉压（CVP）和CPP，这些都是扩容性治疗脑血管痉挛想要的结果。但遗憾的是，这项研究中并未记录HS对CBF速度的作用。然而，分级高的SAH患者静脉输注HS后可提高CBF^［25］，为HS应用于临床治疗提供了可能性。

HS已经被广泛用于人体实验中，但这些实验样本量少，应用剂量方案不一致，应用方法不同等问题。患者实验的结果提示：HTS耐受性好、有效降低ICP、与甘露醇同样有效、有效治疗对甘露醇耐受的顽固性ICP升高、效应较甘露醇更持久^[26]。

HS已经被用于严重低钠血症引发的抽搐发作^［27］。最近的一份病例报告报道了脑水肿并发糖尿病酮症酸中毒后用3％HS治疗，明显改善了精神症状^［28］。

HS可降低兔椎间盘内压，提示了一种新的治疗椎间盘疝的临床治疗方法^［29］。

4、副作用

到目前为止，还没有大型的一期临床实验检验HS的安全性，而理论上应用HS的并发症却很多^［30］，包括脱髓鞘性疾病、高氯血症、肺水肿、反弹性脑水肿等。尽管羟乙基淀粉已经被联合与HS应用，以延长作用时效。但这种联合对大脑的作用还未研究，而且这种联合并没有较单独使用HS更能增加心肌血流量^［31］。

参考文献

1、Harukuni I, Kirsch JR, Bhardwaj A. Cerebral resuscitation: role of       osmotherapy. J Anesth, 2002, 16: 229-37.

2、Pascual JL, Khwaja KA, Chaudhury P, et al. Hypertonic saline and the microcirculation. J Trauma 2003; 54:S133-S140.

3、陈冬利.高渗盐水复苏对失血性休克兔脏器血流量的影响.第四军医大学学报，1995，16(3)：226-9.

4、Lopes OU, Pontieri V, Ferreira SH. Hyperosmotic NaCl and sever hemorrhagic shock: role of the innervated lung. Am J Physiol, 1993, 231(6): 883-6.

5、Krep H, Breil M, Sinn D, et al. Effect of hypertonic versus isotonic infusion therapy on regional cerebral blood flow after experimental cardiac arrest cardiopulmonary resuscitation in pigs. Resuscitation, 2004; 63:73-83.

6、Krep H, B?ttiger BW, Bock C, et al. Time course of circulatory and metabolic recovery of cat brain after cardiac arrest assessed by perfusion, and diffusion-weighted imaging and MR-spectroscopy. Resuscitation 2003; 58:337-47.