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Progress in Experimental Research on Chloroprocaine

Abstract: Chloroprocaine is the ester local anesthetics used routinely with a rapid onset ,high efficacy, rapid metabolism, and lower concentrations in both maternal and fetus plasma. These features make it a very appealing and extremely safe drug in clinical practice . This article summarized the drug characteristic ,the mechanisms and the influence factors of chloroprocaine . In this review it will be discussed that the progress in experimental research on the pharmacokinetics 、 pharmacodynamics , neurotoxicity and other aspect of  chloroprocaine .

Key words: chloroprocaine pharmacokinetics pharmacodynamics neurotoxicity

北京市大兴区人民医院麻醉科(102600)   高秀梅综述

北京大学人民医院麻醉科(100044)       杨拔贤审校

盐酸氯普鲁卡因属苯甲酸酯类的局部麻醉药^（1），是在普鲁卡因的结构基础上引入-cl基因，在化学结构上形成了麻醉效应强、麻醉后恢复快的优点。根据大量文献报导，美国、荷兰、加拿大、日本等国家临床试验证实氯普鲁卡因在多项外科手术中显示出完善的麻醉效果，不仅起效快、持续时间长、停药后运动和感觉同步恢复快^（2），同时还可以减少其他镇痛药的使用量，并减少相应的副作用，不良反应大大小于利多卡因、普鲁卡因、丁卡因等局麻药物。可以安全使用于硬膜外麻醉，口腔科、五官科、骨科的局部浸润麻醉和外周神经阻滞^{（3，4，5，6）}。由于其脂肪蓄积少，停药恢复快，极少透过胎盘，故对胎儿影响极少，特别适用于产科麻醉⁽⁷⁾, 儿童、老人均可安全使用。临床应用不需皮试、毒性反应少，镇痛和肌松作用完全，极少发生耐药现象。近年来人们对盐酸氯普鲁卡因进行了比较详尽的实验与临床研究，并已较广泛的应用于临床。本文就盐酸氯普鲁卡因的实验研究进展作一综述。

1．盐酸氯普鲁卡因作用的理化基础：

局麻药分子结构的变化可以改变其理化性质，从而改变其药理性能，包括麻醉强度、起效时间和时效⁽⁸⁾。芳香基团的取代基的变化可以改变原分子的脂溶性，并影响整个分子的生化结构⁽⁹⁾，结果改变了局麻药的离解常数(pKa)。盐酸氯普鲁卡因是在普鲁卡因的苯环上加一个Cl－，使 pKa从8.9降到8.7。结果在pH值为7.4时的游离碱基浓度明显增加。局麻药分子量的大小可影响其脂溶性，在一定范围内，分子量越大，麻醉强度也较大。氯普鲁卡因的分子量为271，普鲁卡因为236， 其麻醉强度也为普鲁卡因的4倍。如将一个丁基加在普鲁卡因的苯环上，则成为丁卡因。结果脂溶性增加100多倍，蛋白结合率也增加10多倍。理化性质的变化明显改变了其生物学特性⁽¹⁰⁾，丁卡因的麻醉强度约为普鲁卡因的16倍，作用时效也延长8倍，毒性也增加。酯类局麻药普鲁卡因、氯普鲁卡因和丁卡因，在分子结构上的主要差别就在芳香基团上，不仅药理性质有明显不同，代谢速度也不一样，氯普鲁卡因的水解速度比普鲁卡因者快5倍，而普鲁卡因比丁卡因快3倍。盐酸氯普鲁卡因LD50为97mg.kg-1，致惊阈量为22.8 mg.kg-1，比其他局麻药明显增高。 

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2．盐酸氯普鲁卡因的作用机制：

盐酸氯普鲁卡因是在普鲁卡因的芳香环结构基础上引入-cl基因，其相对普鲁卡因的麻醉效能增加了4倍，其毒性相当于普鲁卡因的0.5。在化学结构⁽¹¹⁾上形成了麻醉效应强、持续时间长、停药后运动和感觉同步恢复快的优点。目前认为盐酸氯普鲁卡因主要是通过封闭钠通道的内口产生神经阻滞作用。钠通道上存在一个以上的特殊结合点，由于-CL基团与苯环共轭，使孤对电子与钠通道上的受体产生快速有效的结合，导致Na+离子内流终止，神经传导逐渐停止。另一方面，氯普鲁卡因分子的-CL基团由于解离系数较大，从受体上解离速度也较快，在化学结构上形成了麻醉效应强、持续时间长、停药后运动和感觉同步恢复快，同时无快速耐受性的特点。

3 . 盐酸氯普鲁卡因代谢：

盐酸氯普鲁卡因属于酯类局麻药，主要在血浆中由血浆假性胆碱酯酶水解（Pche）⁽¹²⁾，代谢速度较快，代谢产物为β－二乙氨基乙醇和2－氯－4－氨基苯甲酸可以限制磺胺的作用，二乙氨基乙醇大部分进一步分解代谢，最后随尿排出。也有小部分盐酸氯普鲁卡因以原型排出。不同药物的代谢速率各不相同，氯普鲁卡因最快(4.7mol/ml.h)，普鲁卡因为1.1mol/ml.h，丁卡因为0.3mol/ml.h。肝功能严重损伤、严重贫血或营养不良的病人，血浆内假性胆碱酯酶浓度降低，导致局麻药的水解代谢速率降低，容易发生毒性反应。琥珀胆碱、米库氯铵、普鲁卡因、丁卡因、可卡因、二乙酰吗啡等药物与盐酸氯普鲁卡因一样均由假性胆碱酯酶(PCHE)灭活⁽¹³⁾。PCHE在肝脏合成，肝功能严重损害时PCHE合成量减少，血浆PCHE活性下降。Kuhnert BR等^（14）报道一例异常假性胆碱酯酶产后病人盐酸氯普鲁卡因硬膜外麻醉时间延长。有报道^（15），一例盐酸氯普鲁卡因硬膜外麻醉由于假性胆碱酯酶缺陷而导致癫痫大发作。因此，盐酸氯普鲁卡因是通过假性胆碱酯酶代谢、降解，在临床使用中，应避免与通过假性胆碱酯酶代谢的药物同时使用，同时应考虑患者的肝功能情况，老年患者需适当减少剂量。

4．盐酸氯普鲁卡因的药效学：

4．1 盐酸氯普鲁卡因对外周神经的作用：

文献报告，盐酸氯普鲁卡因血浆半衰期短，男性为21±2秒，女性为25±1秒，pKa为8.7，脂溶性为0.14。其毒性小，麻醉效能稳定和耐药性小的优点，特别是和利多卡因及布比卡因相比^（5），起效更快，通常为6～12分钟，痛觉消失与运动阻滞出现更快。盐酸氯普鲁卡因作用于外周神经产生传导阻滞作用。阻滞的程度与盐酸氯普鲁卡因的剂量、浓度、神经纤维的类别及刺激强度等因素有关。氯普鲁卡因与神经组织接触后才能发挥作用。和其他局麻药一样，盐酸氯普鲁卡因可以阻断神经冲动的生成和传导，其机理可能是通过提高神经产生电冲动的域值和减慢神经冲动的生成速度及降低动作电位的生成率。盐酸氯普鲁卡因由于其独特的药物构效关系，因而具有局麻起效快，恢复作用也快，同时无快速耐受性的特点。

4．2  影响盐酸氯普鲁卡因作用的因素：

4．2．1药物剂量： 

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剂量的大小可影响局麻药的潜伏期、阻滞深度和作用时间。剂量增加时可使潜伏期缩短，阻滞深度和作用时间也增加。增加药物的浓度和容量都可增加用药总量，但临床常以增加药物浓度来达到增加阻滞深度的目的。Spencer S.等^（16）报道，对20例健康志愿者用3％盐酸氯普鲁卡因300mg(10ml)和1％盐酸氯普鲁卡因300mg（30ml）做硬膜外麻醉对照实验，采用随机、双盲性研究方法测试其感觉阻滞和运动阻滞的程度。结果表明; 用盐酸氯普鲁卡因硬膜外麻醉时，对感觉阻滞和运动阻滞的程度取决于用药的总毫克数。因此，无论采用哪种局麻方法(包括神经阻滞)，药物容量必须达到弥散到神经周围的最小容量和产生一定药物浓度梯度所必须的最小浓度。当药物浓度和容量都达到最小值时，药物总量则是决定其效果的主要因素。然而，用药总量的大小与毒性相关，应该结合病人的特点和临床要求，选择合适的浓度和容量，以求达到最佳临床效果而不致产生毒性反应。

4．2．2 血管收缩药：

在局部麻醉时，局麻药溶液中加入适量的肾上腺素或苯肾上腺素^（17），可减少其血液吸收，增加其清除速率，改变药物的再分布，增加到达神经纤维的药量，因而可增加阻滞深度和作用时间，又可减少毒性反应的发生。但不同局麻药加肾上腺素后的效果也有不同。可能与局麻药的脂溶性及其对血管的作用不同有关。Therese KA等报道⁽¹⁸⁾，2％盐酸氯普鲁卡因加入1:200 000肾上腺素行硬膜外麻醉时，麻醉作用维持时间为76分钟左右，而不加肾上腺素的麻醉持续时间为43分钟左右( p<0.001)。提示肾上腺素可使氯普鲁卡因硬膜外阻滞时间延长。Abbound TK等报道^(19,20)，在产科手术中，利多卡因和布比卡因行硬膜外阻滞时加肾上腺素（1：300 000）比不加肾上腺素的麻醉持续时间明显延长。而多数人实验报道，以利多卡因行硬膜外阻滞时，肾上腺素并未改变其生物利用度和延长作用时间^(21,)，罗哌卡因和布比卡因加肾上腺素行硬膜外阻滞时并没有明显延长其时效⁽²²⁾。因此，硬膜外阻滞时局麻药中加入肾上腺素的临床意义值得质疑。而这些不同可能与不同局麻药的理化性质、分子结构及其对血管平滑肌的作用不同有关，而引起不同结果的原因仍有待于进一步研究。

4．2．3  PH值：

盐酸氯普鲁卡因溶液的pH＝3.3,若不慎把大量的盐酸氯普鲁卡因注入蛛网膜下腔有可能引起严重的神经并发症^（23,24）。而临床常用局麻药制剂均为能溶于水的复合盐，其水溶液中含有已离解的阳离子(BH+)和未离解的碱基(B)两种形式，pH值的变化可改变碱基和阳离子浓度的比例，pH值升高时，碱基浓度增加，可加速局麻药的弥散，局麻药作用增强。据Lavin PA等^（25）报道，碱化的盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因与盐酸利多卡因溶液在门诊手外伤手术进行静脉区域麻醉的对照研究结果表明，碱化的盐酸氯普鲁卡因是静脉区域阻滞的一种有效的麻醉药，副作用小。任何原因引起的细胞外液pH降低，如局部感染引起的酸中毒，都可因离解浓度增加而阻碍局麻药的弥散，作用减弱。

4．2．4 盐酸氯普鲁卡因与其它局麻药的混合应用：