引言
       1990年Kitagawa等[1]在沙土鼠脑缺血模型中发现缺血预处理可诱导脑缺血耐受，对随后的脑缺血损伤产生保护作用，从而为治疗缺血性脑损伤研究提供了一种新思路。随后研究，发现许多细胞因子，如TNF-a,IL-1,LPS,可模拟缺血预处理，诱导脑缺血耐受。由于这些物质本身的毒副作用，其临床使用途受到限制。自Newberg首次报道异氟醚能明显降低脑代谢率，具有脑保护作用以来，异氟醚对缺血性脑损伤的保护作用在动物实验中受到了较深入研究，无论是体内还是体外均证明了异氟醚的脑保护作用。 

1． 脑缺血缺氧损伤的病理生理
       目前公认缺血缺氧性脑损伤发生的机制：细胞内Ca2+超载、兴奋性神经递质的毒性作用、氧化型NO和氧自由基的损害等，其中兴奋性氨基酸的毒性作用研究最多，认为它是脑缺血缺氧连锁反应的导火线[2,3] 。脑缺血／缺氧后发生一系列连锁反应，无氧代谢引起乳酸堆积，ATP合成障碍导致离子泵衰竭，细胞膜通透性增加，细胞内水肿，引起突触前兴奋性氨基酸大量释放。兴奋性神经递质增加，在激活N－甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，大量Ca2+内流同时还激活非NMDA受体AMPA(O-氨基羟甲基恶唑丙酸)和KA(红藻氨酸)引起膜去极化、大量钠离子内流，钠-钙交换增加[3]，另外，尚可激活代谢型受体，引起肌浆网释钙增加，最终引发细胞内Ca2+超载[2]，便可激活蛋白激酶C(PKC)和钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMⅡ)，脂质过氧化酶、磷酸酯酶等导致细胞严重分解代谢，产生大量游离脂肪酸(FAA)和自由基[2,4], 进一步促进兴奋性氨基酸产生和脂质过氧化反应，最终使膜结构和功能受损乃至细胞死亡。 
2． 异氟醚脑保护作用可能机制
        异氟醚预处理脑保护作用的机制目前仍不是很清楚，长期以来一直沿用脑代谢率降低来解释。随着研究深入，发现脑缺血时间不同，产生后果却不一样；不同温度下复合应用异氟烷，对谷氨酸和NMDA钙内流降低程度无明显影响，提示脑代谢率降低只是吸入麻醉药脑保护作用的有关因素之一。由于异氟醚在预处理脑保护方面所进行的研究还不多，人们最初从缺血预处理(IPC)保护才认识到异氟醚预处理脑保护作用，故对其机制的了解认识只能通过IPC去推测异氟醚的神经保护机制，两者在机制上可能存在相似之处。 
2.1 腺苷释放和／或ATP酶感性钾通道激活[5,6,7] 
         短暂脑缺血时，腺甘释放显著增加，与其相应受体结合最终可以开放ATP敏感性钾通道，启动了机体的内源性神经保护机制。这包括减缓能量消耗、减轻钙 超载、抑制兴奋性氨基酸释放等。Faberowski等[8]研究观察到，异氟烷可以减少缺血时神经元释放兴奋性氨基酸，延迟凋亡发生，为进一步治疗缺血／缺氧性神经损伤提供“时间窗”。离体的研究[9]证实，异氟烷具有拮抗谷氨酸受体的作用，有效减弱ca2+内流；还可能通过激动r－氨基丁酸受体、上调r－氨基丁酸能神经活性，从而拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。 
2.2 延迟性神经元死亡(凋亡)的调控
         NO是血管内皮细胞层产生的自由基，在神经胶质细胞也可持续释放介导细胞毒性损伤。研究发现NO合成抑制的老鼠对缺血产生耐受，有三种重要的同源NOS，nNOS和eNOS在细胞处于生理状态下即有表达，而iNOS在生理状态下不表达，但可被细胞因子、缺血损伤等诱导激活，iNOS持续产生NO，NO则可能通过减少氧化剂、前炎症介质(如TNF、粘附分子( 如 P-selection)的产生，抑制中性白细胞粘附、浸润，调节微血管功能来参与IPC保护，最新研究发现异氟醚可诱导iNOS依赖发挥脑保护作用，同时发现异氟烷能阻止神经元凋亡[10,11]。此外NO还可进入神经细胞，激活胞浆内可溶性鸟苷酸环化酶，升高cGMP水于，激活cGMP敏感的磷酸二酯酶(PDE)， 降解cAMP，抑制钙内流。减轻钙超载。 
2.3缺氧诱导因子-1(HIF-1)表达增加[12,13]
        HIF-1包括HIF-1a和HIF-1b两个亚基，是缺氧诱导基因重要的转录因子，对于促红细胞生成素、血管内皮生长因子、乳酸脱氢 酶、葡萄糖分解酶、葡萄糖(运)载体等目标基因表达起重要的调节作用，从而增强细胞对缺氧的耐受。 
2.4抗氧化作用，抑制活性氧基因表达
       脑缺血期间可导致大量自由基释放，再灌注期间可进一步活化成毒性更高的自由基,异氟醚可抑制代谢和扩张血管作用可改善组织氧合、减轻动脉梗阻引起的组织氧分压降低，减轻缺血后乳酸堆积和pH降低程度,减慢氧和葡萄糖利用，抑制中性粒细胞氧代谢，阻止血红蛋白氧化还原作用，同时抑制自由基合成和脂质过氧化反应[14]起到脑保护作用。 
2.5保护性蛋白的表达[15,16]
         典型的保护性蛋白质主要包括热休克蛋白(HSP)和一些抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)及金属硫蛋白(MTs)等。
2.6调控凋亡相关基因的表达[17,18]
         研究表明，IPC可以减弱致死性脑缺血 所致的神经元DNA断裂及bax等促凋亡基因的表达，而增强表达凋亡抑制基因bcl-2。
3.异氟醚预处理的脑保护研究现状
         近年来，药物预处理逐渐引起了人们重视，异氟醚作为临床最常用的吸入麻醉药物而显示广泛的应用前景，在心肌保护方面，进行了较深入的研究，脑保护护方面的实验还在开展。Blanck等[19]在实验犬的心跳骤停模型上证实，预先吸入异氟醚(1．5％)30min能够明显减轻复苏后海马细胞的缺血损伤程度；Kapinya等[20]的研究显示，在结扎大鼠大脑中动脉0、12或14h前，予以异氟醚处理(4％诱导，1．4％维持3h，其中O2：N2O为1：2)能够明显降低梗死面积；缺血前5d，每天以异氟醚处理1hr可以呈剂量依赖性减轻缺血性脑损伤；此外，在原代培养的皮质神经元上，研究者也观察到类似现象：1．4％异氟醚培养3hr可以减轻24h无氧—无糖培养模拟缺血再灌注所造成的乳酸脱氢酶(LDH)释放。Wise-Faberowski等[12]研究了异氟醚对缺氧缺能量供给离体培养的神经元细胞的影响，发现应用异氟醚预处理并在缺氧过程中持续给予的各组能明显减轻神经元细胞凋亡，在培养新生大鼠皮质细胞模型上也用无氧—无糖来模拟缺血损伤，发现30min、60 min和90 min的无氧—无糖可导致神经细胞在出现凋亡；而1.13％、2.3％和3.3％的异氟醚则浓度依赖性减弱了神经元凋亡；Warner、Miura、Popovic在动物实验研究中均发现异氟醚预处理对脑缺血性损伤有较好的脑保护作用，可降低缺血后脑梗死体积。
        国内学者熊利泽[21,22]研究发现异氟醚预处理能显著改善大鼠缺血后的神经学行为，减小梗塞面积，通过诱导短暂性局灶性脑缺血耐受而产生保护作用。并发现其保护作用与异氟醚吸入浓度密切相关，结果还显示吸入异氟醚浓度大于2％(或大于1.5MAC)存在呼吸紊乱，但保护作用仍很明显，进一步指出，缺血前5d每天1h的异氟醚预处理能够呈浓度依赖性减少大鼠大脑中动脉阻断120 min所致的梗死面积。李继庆等[23]研究显示异氟醚预处理对大鼠全脑缺血再灌注损伤有保护作用，研究发现吸入1 MAC异氟醚2h组（ISOPC）和缺血预处理组（IPC）组随时间延长CAI区大部分细胞存活；且24h后方有少量凋亡细胞，72h凋亡细胞显著低于ISC组。发现异氟醚预处理具有类似IPC的效应，抑制缺血诱导的神经细胞凋亡。
        异氟醚与巴比妥类药物类似，在EEG形成等电位前呈剂量依赖性抑制脑电活动，异氟醚浓度多在1．5～2MAC之间，随着脑电活动的抑制，脑代谢率进行性降低，EEG等电位时，脑代谢率降低近50％。Wise-Faberowski等[12]研究了异氟醚对缺氧缺能量供给离体培养的神经元细胞的影响，发现应用异氟醚预处理并在缺氧过程中持续给予的各组能明显减轻神经元细胞凋亡，与浓度和吸入时间密切相关，吸入1MAC异氟醚60min以上才具有保护作用，国内学者吴明春等[24]在大鼠研究中提示异氟醚预处理脑保护呈现剂量－效应关系, 通过吸入1～1.5 MAC异氟醚预处理，观察脑梗死容积和神经损害评分，结果表明异氟醚预处理诱导脑缺血耐受时需要达到一定浓度阈值，并在一定浓度范围内存在剂量—效应关系。故异氟醚预处理存在吸入浓度和时间的关系。
4．异氟烷预处理脑保护的短期和长期效应
         Du等[25]利用大鼠大脑中动脉阻断模型，研究30min阻断和90min阻断对第ld和14d时梗死面积的影响，30min阻断在第1d并没有造成脑梗死，而90min阻断却导致了较大面积梗死：两周后，30min阻断组动物也出现脑梗死并与90min阻断组相当。该研究表明缺血后短时间内神经学指标改善并不表示有着良好的长期效应。因为形成凋亡损伤需要较长时间。
         目前所进行的一些异氟烷脑保护研究多是观察缺血／缺氧较短时间， 很少见到评价缺血1周后神经学指标的研究。Kawaguchi等[26]利用上述模型分别观察异氟烷麻醉2d和14d后大鼠的脑梗死情况。其结果发现，在2d时异氟烷有明显的保护效应，而两周后异氟烷麻醉组与清醒动物组脑梗死面积相当。这表明异氟烷只在短时间内具有保护效应，事实上在接受这个结论前，还应该有更多的实验室来验证这个结果。
总结
        异氟醚预处理对脑保护作用在动物实验研究中开展较深入，脑保护机制仍不十分清楚，可能和缺血预处理机制相似，或在神经缺血／缺氧期通过抑制其产生的兴奋毒性，降低脑代谢率形成保护效应。在动物实验中，无论是体内还是体外均证明了异氟醚的脑保护作用，但在临床特别是在体外循环脑保护的应用运用中鲜有报道，原因非常多， 影响因素较多，临床上还缺乏有力的证据。