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体外循环对麻醉中用药药代动力学和
时间：2010-08-23 17:18:01 来源： 作者：
| 一、CPB对药代动力学的影响 CPB所致的血液稀释、低温、组织灌注改变以及全身性炎性反应的激活均 1．血液稀释〓CPB预充液参与全身循环后，一方面血浆蛋白浓度降低，使与蛋白结合的药物 浓度及药物游离／结合比改变；另一方面急性贫血影响红细胞对药物的隔离。两者均引起CP B开始时维持麻醉深度的药物游离浓度下降，但同时组织结合部分药物的重新分布使游离药 物浓度总体变化不大，仅在CPB开始5min内呈一过性下降。该现象以阿片类药物表现最明显 ，异丙酚、咪唑安定和巴比妥类药物也有此现象。提示药物浓度下降仅在CPB开始时，如追 加药物可对影响整个手术过程的麻醉深度并延迟术后的拔管时间。 可影响麻醉药物的分布与代谢。 2．温度〓CPB中低温经多种途径影响药代动力学。低温降低药物在组织内的 分布(如中枢神经系统)、降低药物与组织结合后的再分布，并直接降低酶的活 性、抑制肝脏对药物的清除、肾脏对药物的滤出等。 3．CPB肺隔离对药代动力学的影响〓研究发现在CPB中肺为暂时药物储器 而在肺复灌时药物重新进入体循环可导致血药浓度一过性升高。 4．CPB管路对药物的隔离作用〓药物与CPB管路结合对整体药物浓度的影响远小于组织内结 合药物对其的影响。近来的研究集中于超滤对药物清除的影响。下列因素影响药物的超滤程 度：蛋白结合率、分布容量、药物与膜的相互作用、药物电荷、血浆蛋白浓度、超滤是否吸 引、通过滤器的血流、血液粘滞性、静脉阻力、滤器表面积与膜特性。目前在婴幼儿患者和 肾功能不全的患者广泛应用超滤，但有关的研究大部分是在离体状态下进行的。对四种常用 滤器与两种血浆分离滤器进行研究，检测离体模拟CPB下水蛭素的清除情况，发现血浆分离 滤器对于清除水蛭素最为有效：而另有研究发现超滤应用与否并不影响头孢唑林的体内水平 。 5．全身性炎性反应对药代动力学的影响〓药物在肝脏的代谢受肝脏血流、酶的活性与蛋白 结合的影响。CPB的非生理状态，肠道通透性改变，内毒素吸收激活全身性炎性反应，其通 过影响上述过程而影响药代动力学。 肝脏清除任何药物以下列方程表达：CIH＝Q.E(CIH是总的肝脏药物清除率， Q是总的肝脏血流，E是肝脏清除比)。肝脏清除比决定于蛋白结合特性与药物 代谢肝药酶的活性。药物的肝脏清除比可通过药物经过肝脏一次被清除的程度分 为高(>0．7)，中(0．3-0．7)和低(<0．3)。肝脏血流的增减通过增减药物输送到 肝细胞的速率而影响药物代谢。对于高清除比(如芬太尼)和中清除比(如阿芬 太尼)的药物，肝血流大小具有明显影响。 目前已经分离出大量细胞色素P-450s家族，与临床关系最密切的是P-450s： lA2、2A6、2C8、2C9、2D6和3A4。CYP3A酶是许多药物的重要代谢酶，包 括芬太尼及其衍生药物，而细胞色素2D6具有多种表型，据此可将患者分为药 物高代谢人群和低代谢人群。低代谢人群对正常剂量的药物效应可能非常敏感， 而CYP2E1可将对乙酰氨基酚或挥发性麻醉药转化为毒性代谢产物。研究发现全 身性炎性反应改变肝脏药物清除比与细胞色素P-4503A的酶活性。IL-2可降低 人类CYPlA2、2C、2El和3A4的功能。内毒素和炎性细胞因子可直接抑制细 胞色素P-450活性。在离体实验中将人肝细胞暴露于TNF-α、IL-1β和IL-6中 可通过抑制基因下调CYPmRNA，以及细胞因子直接抑制酶活性而抑制CYPlA2、2C、 2El和3A的活性，N0可能参与这个过程。该现象在CPB停止后仍然存在。内毒 素对代谢的抑制不仅限于对肝脏细胞色素的抑制，还对脑细胞色素P-450酶系统 有抑制作用。动物实验提示CPB中或结束后大脑对药物的代谢与清除功能受损。 CPB后神经系统功能抑制并不罕见并可持续较长时间，可能部分与药物代谢功能 受损有关，其相关性还需要进一步研究。 蛋白结合率的改变对高蛋白结合率的药物具有重要的临床相关性。与蛋白结 合的程度取决与总药浓度、蛋白对药物的亲和力、血浆蛋白浓度和其他物质的影 响(如肝素可将其他药物从蛋白结合状态置换)等。单纯检测总药浓度不能充分 反映药物的代谢情况，术前血浆蛋白状况的改变对药物作用也产生影响(肝肾疾 病降低血浆白蛋白水平，急性心梗增加α1酸糖蛋白水平)。 二、CPB对药效学的影响 目前对CPB引起的全身性炎性反应的各项研究正在深入，而对其所致的药 代动力学和药效学的研究则刚刚起步。 1．对中枢神经系统效应的影响 中枢神经系统明显受CPB的影响。尽管提 示损伤程度与CPB时间有关，但术后早期磁共振检查发现的不同程度的脑水肿 并不能完全归结于CPB中的温度问题。因CPB所致的全身炎性反应需要一段时 间，可能其作用在CPB结束后才表现出来。有研究应用异丙酚、硫喷妥钠、异 氟醚及不同灌注方法试图减轻CPB相关的中枢神经系统的损伤，但并未取得明 显效果。 2．对受体效应的影响 (1)对阿片类受体的影响〓大剂量阿片类药物曾经普遍用于心脏麻醉以减 轻应激反应。应激导致的免疫抑制容易发生败血症，研究认为吗啡具有抗炎作用。 在人体内吗啡可由多巴胺内源性转化生成，免疫细胞和内皮细胞都发现了阿片特 异性μ3受体。可能是通过释放NO，刺激该受体，导致免疫功能下调和血管舒 张。该受体的特别之处在于，对内源性阿片肽或合成阿片类药物(如芬太尼)无 反应。较高浓度的吗啡(>10ng／mL)可减轻CPB中巨噬细胞和粒细胞的激活， 但芬太尼没有这个效应。吗啡的作用与另一种抗炎性细胞因子IL-10的作用相近。 与此相反，应激诱导内源性阿片肽释放(如甲基脑啡肽)，其进一步的促炎作用 使得CPB中炎性因子IL-6释放。尽管目前关于内源性阿片肽的促炎性作用结果 有矛盾之处，但至少反映内源性阿片肽可能有促炎作用，应用外源性吗啡可能对 抗该过程。吗啡还可以作用于神经内分泌系统，调节促肾上腺皮质激素(ACTH) 和糖皮质激素发挥抗炎作用。鞘内应用吗啡尽管存在争论但可能对于调控全身性 炎性反应有益。麻醉和CPB过程中应用的各种药物，如儿茶酚胺类、磷酸二酯 酶抑制剂、前列腺素E1、糖皮质激素和阿片类药物可增加细胞内cAIViP水平， 可不同程度地影响作为炎症反应信号的炎性细胞因子水平。同时发现，老年患者 对阿片类和吸入麻醉药敏感性增高与CPB导致受体功能改变无关。 (2)对β-肾上腺素受体的影响〓研究发现CPB中，心肌β-肾上腺素受体 激动剂激活腺苷酸环化酶水平降低。该现象与术前应用β-受体阻滞剂无关，而 腺苷酸环化酶催化活性本身正常，提示可能是合成酶蛋白减少或同工酶表达及功 能改变。 (3)温度对药效学的影响〓低温对药代动力学的影响使机体对麻醉药需要 量减少，阿片类和烟碱类受体结合力下降。对于CPB过程中，这些效应表现于 神经肌肉接头阻滞剂的作用最为明显。 3．pH与电解质对药效学的影响〓CPB中组织血流分布不匀导致组织酸中毒 对药物效应可产生影响(特别是儿茶酚胺类药物)。电解质变化可改变离子通道 活性，导致肌肉收缩无力和心律失常。 4.药物的蛋白结合率对药效学的影响〓药物以游离状态和结合方式存在于 血液中，任何降低或增加药物游离浓度的因素均影响药物效果。酸性药物与白蛋 白结合，而碱性药物(如芬太尼、利多卡因)与α1酸糖蛋白结合。CPB后白蛋 白水平降低而α1酸糖蛋白水平增高。在利多卡因治疗心律失常时，因为α1酸糖 蛋白水平升高造成游离利多卡因浓度降低，使药物起效延迟。 结论〓CPB所致的血液稀释、低温、全身炎性反应激活等多种复杂因素均可单独或综合影响 麻醉中药物的药代动力学和药效学。麻醉药物和其他药物本身又可影响全身性炎性反应的程 度。〖LM〗 |
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