近年，LIFE（氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究）、Val-HeFT（缬沙坦心力衰竭研究）、VALUE（缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究）等多项血管紧张素受体拮抗剂（ARB）随机临床干预试验均已证实ARB在降压基础上的心、脑、肾及血管保护作用。但上述试验纳入亚裔患者的比例都很小。3年前，在ESC2006年年会上，JIKEI HEART试验（缬沙坦治疗日本高血压及其他心血管疾病研究）结果公布。首次在亚洲人群中显示了缬沙坦对高血压患者的降压及心血管保护作用，显著减少脑卒中相对危险40%。此次公布的KYOTO HEART研究结果再一次验证了缬沙坦在亚洲人群的临床获益，为亚洲高危高血压患者的治疗提供了新的临床试验证据。

                   
                                           KYOTO HEART研究背景与设计

    KYOTO HEART研究是一项多中心、前瞻性、随机对照、开放、盲终点（PROBE）临床研究，旨在明确对未获控制的高危高血压患者，ARB缬沙坦在传统治疗的基础上，能否降低心血管事件发病率及死亡率。

    该研究共入组3031例患者，其年龄≥20岁、血压均未获控制（≥140/90 mmHg）、至少有一项冠心病表现（心绞痛或心肌梗死史>6个月）、脑血管疾病[卒中史或短暂性脑缺血发作（TIA）史>6个月]、外周动脉阻塞性疾病、其他心血管高危因素（2型糖尿病、吸烟、血脂异常、肥胖或左室肥厚）。

    研究分为2组，患者在常规治疗的基础上加用缬沙坦强化治疗，或调整常规治疗使血压达标。缬沙坦强化治疗组初始剂量80 mg/d，根据需要调整至40~80 mg，4周后如血压不能达标则将剂量加倍至160 mg/d，8周后如有需要可加用除ARB和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）外的抗高血压药物。对照组接受除ARB或ACEI外的传统抗高血压药物治疗，使血压达标（图1）。研究主要终点为冠心病和脑血管事件复合终点，指标均采用日本指南中推荐的诊断标准，其中，根据住院及CT和（或）磁共振成像（MRI）诊断脑卒中，以住院和CT和（或）MRI以及突发的神经功能障碍<24 h诊断TIA，以胸痛伴有心电图改变并冠状动脉造影显示狭窄>75%三者共存诊断心绞痛。

     研究结果

    血压控制 缬沙坦强化治疗组与非ARB传统治疗组患者基线时临床特点基本一致，中位随访3.27年，缬沙坦组总体随访例数达4448人-年，非ARB组为4416人-年。两组的基线血压均为157/88 mmHg，加用缬沙坦80mg组与对照组，在治疗12个月内血压均获得了良好控制，两组血压控制水平基本一致（133.1/76.1 mmHg对133.3/76.0 mmHg），降低幅度为24/12 mmHg（图2）。

    主要终点 在降压水平近似的情况下，两组主要终点有明显差异（图3）。缬沙坦组有83例患者发生事件（5.5%），而非ARB治疗组有155例患者发生事件（10.2%），缬沙坦组相对风险较非ARB治疗组降低了45%（P= 0.00001）（图3）。

    脑卒中/TIA 缬沙坦使脑血管事件相对风险降低了45%（P=0.01488，图4），其中，缬沙坦组发生脑卒中/TIA 25例（脑卒中19例，TIA6例），对照组脑卒中/TIA 46例（分别为42例和4例）。

    心绞痛 对照组共发生44例，缬沙坦组发生22例，相对风险降低49%（图5，P=0.01058）。

    新发糖尿病 研究结果再一次明确了缬沙坦对代谢的有益作用，新发糖尿病风险降低了33%（58对86，P= 0.0282）。

    其他 患者的获益主要来自卒中、TIA和心绞痛事件的减少，而心肌梗死和心力衰竭事件发生例数非常少，结果未有显著差异。

    KYOTO HEART研究的启示与思考

    亚洲与欧美高血压并发症的主要差异为卒中发生率高，多于冠心病事件，卒中的预防仍然是亚洲高血压干预的首要任务。本试验再次验证了JIKEI HEART研究所示的缬沙坦治疗卒中获益，在两组血压控制相当的情况下，加用缬沙坦显著降低卒中发生45%，同时ARB在耐受性方面的优势使其在高血压患者中具有很好的依从性，进一步增加患者获益。

    研究主要设计者Hiroaki Matsubara教授指出，KYOTO HEART研究首次在日本高危高血压人群中证明，在常规抗高血压治疗的基础上加用缬沙坦能够显著减少患者心血管事件。对于亚洲伴有代谢综合征或者其他高危因素的高血压患者，缬沙坦具有在降压基础上预防心脑血管事件的效益。

    KYOTO HEART研究表明，与非ARB组患者加用钙拮抗剂（CCB）和β受体阻滞剂相比，缬沙坦强化治疗组未明显增加其他降压药物的使用，而与对照组的血压控制水平相当，提示在常规治疗基础上单独加用缬沙坦可使血压得到控制，研究中缬沙坦的平均剂量为88 mg。在有效降压的基础上，缬沙坦显著降低亚洲高危高血压患者心脑血管事件复合终点达45%，此结果与JIKEI HEART研究结论一致，即在血压控制相当的情况下，缬沙坦进一步减少心脑血管事件。进一步支持了现代高血压治疗理念，即积极降压达标是治疗的基本策略，不同种类降压药物可能在心血管保护的程度上有所差异。缬沙坦在心血管事件链各环节干预中的重要作用，奠定了其在高危高血压治疗中的重要地位。

    另外，对代谢终点的影响是KYOTO HEART研究的另一亮点，与VALUE研究结果一致，缬沙坦减少了33%新发糖尿病的发生。这提示，对于高危高血压患者，减少新发糖尿病是选择治疗方案时也应考虑的问题。

    缬沙坦——亚洲临床试验最多的ARB

    心血管疾病为危害人类健康的头号杀手。亚洲地区，特别是中国和日本高血压患者临床特点不同于西方国家，日本人群中冠心病死亡率为美国人群的1/3，而脑血管疾病死亡率较美国人群高1.5倍。中国7城市脑卒中预防研究表明，患者血压水平与脑卒中发生危险密切相关，收缩压每升高10 mmHg，脑卒中危险将增加25%。

    尽管Val-HeFT、LIFE、VLAUE等研究证实ARB类药物具有有效降压以及心血管保护作用，然而由于入组人群中亚洲患者所占比例<3%，因此亚洲人群的数据仍不足。KYOTO HEART研究与JIKEI HEART研究是迄今亚洲为数不多的大规模高血压干预试验，二者均表现了缬沙坦对心脑血管事件的益处，尤其是对卒中的降低作用。尽管两项研究的复合终点均包括了一些软终点，有其局限性，但对亚洲人群的高血压防治仍具有积极的意义。

    小结

    KYOTO HEART研究证实，在血压控制水平和耐受性相当的基础上，缬沙坦显著减少亚洲高危高血压患者的心脑血管事件，尤其是卒中。亚洲高血压患者脑血管疾病死亡率高于美国人群，在亚洲控制脑卒中的发病率与死亡率仍为首要的心血管疾病防治着力点。

                                                                           北京大学人民医院     胡大一