病史简介

    患者女，21岁，因“呼吸困难、发热、下肢肿胀2个月”入院。2个月前患者无明显诱因出现发热，体温38.3℃，伴咳嗽、少量白痰，活动后气短，无畏寒、盗汗等。外院查血常规大致正常，X线胸片示双肺纹理增粗，予头孢类药物治疗无好转。

    分析讨论

    青年女性，急性起病，主要表现为发热、咳嗽、气短，胸片示双肺纹理增粗，首先考虑肺部感染。查血白细胞正常，胸片未见浸润影，社区获得性肺炎可能性小，病毒感染所致支气管炎不能除外。发热的鉴别诊断广泛，但本例有呼吸困难，故首先考虑心肺疾病。除感染外，心肺疾病表现为发热的尚有自身免疫病、肿瘤、血栓等。

    入住外院，患者呼吸困难进行性加重，出现紫绀，仍有低热，复查胸片较前无明显变化。3天内出现两次晕厥，均于起床后发生，最长持续5分钟，头颅MRI未见异常。患者逐渐出现左下肢肿痛。

    患者胸片无明显浸润影，严重的呼吸困难已不能用肺部感染解释。对于胸片大致正常的呼吸困难需考虑肺栓塞（PE）、气道病变（哮喘、细支气管炎）、代谢性疾病（贫血、代谢性酸中毒）、特殊人群肺炎（免疫抑制、粒细胞缺乏）和呼吸肌病变（格林巴利综合征）等。左下肢肿痛应高度怀疑深静脉血栓（DVT）。若下肢DVT成立，则肺部病变很可能是PE。

    PE临床表现多样，常见症状包括呼吸困难、咳嗽、胸痛、咯血和紫绀。约1/3的患者可有中度发热，可能与血栓吸收有关，本例与之相符。应追问病史，了解患者有无血栓的高危因素，同时尽快完善相关检查。患者既往体健，否认近期外伤、手术及用药史。PE的确诊检查包括肺核素扫描，增强螺旋CT和肺动脉造影。考虑本例病情危重，核素检查耗时多，肺动脉造影又有一定的创伤性，故首选增强CT检查。增强CT对检测肺动脉主干PE的敏感性和特异性达90%，检查耗时短、无创、成像清晰度高，已成为PE的首选检查。

       图1 增强CT肺动脉增宽，左肺动脉主干栓塞。
    图2 增强CT双肺动脉及其分支多发栓塞。

    彩超示患者左下肢及左侧髂静脉血栓形成。增强CT示肺动脉增宽，左肺动脉主干栓塞（图1）。

    经CT确诊PE，从影像片上看本例栓子较大。患者出现晕厥，提示PE已造成血流动力学改变，病情严重，需立即治疗。

    外院予尿激酶溶栓（剂量不详）治疗后，患者呼吸困难好转，体温降至正常。后予低分子量肝素钙 6000 IU q12h治疗14天，继以华法林2.5 mg qd口服（二者未重叠）。华法林治疗2天后患者突发右锁骨上窝、双上肢和颈部疼痛，呼吸困难加重。复查增强CT：双肺动脉及其分支多处新发栓塞（图2）；双侧头臂静脉新发血栓形成。患者遂转入我院。

    溶栓后患者体温降至正常表明发热确系PE造成。低分子量肝素改为华法林后，患者病情却再次加重。已知华法林不仅阻断凝血因子活化，也抑制抗凝蛋白C（PC）、蛋白S（PS）的抗凝系统。由于PC、PS半衰期更短( 仅6 ~ 8小时)，在患者服药的最初数天内，华法林对抗凝系统的抑制更严重，机体反而处于暂时的高凝状态。华法林开始发挥抗凝作用通常在3天以后，因此，为克服PC和PS被抑制引起的高凝状态，口服华法林最初3 ~ 5天需与低分子量肝素重叠。而本例低分子量肝素与华法林并未重叠，所以华法林使用时间不当与患者病情加重有直接关系。

    入院查体：T 36.2℃， P 110次/分， R 25次/分， BP 110/60 mmHg，血氧饱和度（SpO2） 92%（鼻导管吸氧5 L/min）。体质指数28，颈静脉充盈，右下肺呼吸音低，P2亢进。腹软，肝肋下2 cm，移动性浊音（+）。右上肢、左下肢水肿。追问病史，患者喜爱长时间盘腿，平均每日数小时。其祖父和父亲均有下肢静脉血栓史。

    本例体型较胖，并有长时间下肢制动史，均是DVT的危险因素。同时有DVT家族史，需考虑有无遗传性易栓症，其中以抗凝蛋白缺陷最为常见。据报告在汉族DVT患者中，先天性抗凝蛋白缺陷的检出率高达30% ~ 50%。下肢DVT的其他危险因素包括手术、高龄、糖尿病、高血脂、妊娠、心衰、口服避孕药等，但本例病史不支持。

    实验室及辅助检查： 血WBC 10.73×109/L，中性 85.7%，血红蛋白 123 g/L，血小板 367×109/L；肝肾功能正常；凝血酶原时间 24.9 s，活化部分凝血活酶时间 28.2 s，国际标准化比值（INR） 2.03，纤维蛋白原 2.8 g/L，DD二聚体 419 μg/L；血气分析（鼻导管吸氧5 L/min）：pH 7.44，二氧化碳分压（PaCO2）33 mmHg，氧分压（PaO2） 62 mmHg；心脏超声：中度肺动脉高压（63 mmHg），右房右室增大，重度三尖瓣关闭不全，下腔静脉增宽，少量心包积液。

    入院后第4日患者呼吸困难明显加重，不能平卧。P 130次/分，R 32次/分，BP 100/60 mmHg，SpO2 89%（面罩吸氧8 L/min）。 P2 明显亢进，心前区闻及奔马律。INR 2.03。

    从心脏超声和体检结果来看，本例入院时已有右心衰，至少属于次大面积PE。次大面积PE是否需要溶栓治疗尚有争议。患者入院后病情再次加重，考虑原因有：① 抗凝尚不充分（INR 2.03）；② 易栓因素尚未去除。患者目前心率增快、血压下降、血流动力学不稳定，符合大面积PE的诊断标准，且无溶栓绝对禁忌，有再次溶栓的必要。根据我国学者的研究结果，重组组织纤溶酶原激活物（rt-PA）治疗肺栓塞的疗效优于尿激酶，rt-PA 50 mg方案与100 mg方案相比，有效率基本相当，但前者出血并发症更少。故决定给予患者rt-PA 50 mg溶栓治疗。

    予rt-PA 50 mg，2小时内泵入，患者血流动力学逐渐改善，呼吸困难好转。由于治疗前INR已达2.03，故未予低分子量肝素，增加华法林剂量，保持INR于2.5 ~ 3.0。经上述治疗后，患者病情稳定，活动耐力逐渐增加。1周后复查心脏超声，肺动脉压力降至50 mmHg。

    经及时溶栓和充分抗凝后患者病情好转。本例血栓形成较广泛，需除外易栓症。易栓症亦称为“获得性易栓危险因素”，指因存在获得性血栓形成危险因素，或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白异常而容易发生血栓栓塞的一组疾病或状态。易栓症分为遗传性和获得性两大类，常见的遗传性易栓症包括PC缺陷症、PS缺陷症、抗凝血酶(AT)缺陷症等，系由基因改变导致抗凝蛋白减少和（或）质量异常所致，可通过基因分析和蛋白活性水平测定发现。本例抗凝治疗使得PC、PS和AT等蛋白活性已改变，再做相关测定意义不大。即使确诊遗传性易栓症，治疗也以终生抗凝为主，对目前诊疗决策无太大影响。获得性易栓症发病率远高于遗传性，其中以抗磷脂综合征和恶性肿瘤最为常见，本例须做进一步相关检查以除外。

    查大便常规、潜血及尿常规（-）。血清免疫球蛋白、血沉、C反应蛋白、补体均正常。狼疮抗凝物（LA）、心磷脂抗体（ACL）等自身抗体及血清肿瘤标志物阴性。胸腹盆腔CT：右心增大，肺动脉增宽，双侧少量胸腔积液，肝脏增大、腹水。

    腹水 常规：WBC 46×106/L，单核 80%。生化：总蛋白24 g/L，白蛋白11 g/L（血白蛋白 40 g/L），多次查瘤细胞均为阴性。

    查相关自身抗体、LA和ACL均阴性，血小板正常，不支持抗磷脂综合征。腹水-血清白蛋白梯度为29 g/L，提示门脉高压依赖性腹水。结合本例右心和肝脏增大，考虑腹水为右心衰所致。影像学、肿瘤标志物和多次腹水检查均未发现恶性肿瘤证据。综合以上检查结果，除肥胖和下肢制动外，未发现本例有其他DVT危险因素。继续口服华法林，维持INR于2.5 ~ 3.0，患者症状逐渐好转。2个月后随诊，病情稳定。

    小结

     这是一例典型的肺栓塞（PE）病例，诊疗却走了弯路。PE临床表现多样，可有中低度发热，易误诊为肺部感染。医师对PE缺乏了解是最初诊断延误的主要原因。血流动力学不稳定的大面积PE患者，可从溶栓治疗中获益，对于非大面积PE，抗凝是最重要的基本治疗。在治疗的同时，还需注意寻找有无导致PE的易栓因素。

    点评

    在本例初治过程中，由于临床医师不熟悉抗凝药物的作用机制，在低分子量肝素过渡至华法林时，两药没有必要的重叠，直接导致患者病情加重，这一经验教训值得我们汲取。（朱峰）
 

   责任编辑 张晓红

                                                  文章来自:北京协和医院普通内科