Progress in Clinical Application of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs for Postoperative Analgesia<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

贺大银　　研究生
熊利泽　　教  授
第四军医大学西京医院麻醉科，西安710032
Dayin He，MD and Lize Xiong，MD
Department of Anesthesiology, Xijing Hospital, The Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China

ABSTRACT

　　NSAIDS are a kind of drugs with anti-inflammatory, analgesic and anti-pyretic effects. Some new NSAIDs, especially cyclooxygenase-2 (COX-2)-specific inhibitors, have no impact on platelet function and little gastrointestinal toxicity, which offer a new opportunity for the management of postoperative pain. They are useful as the sole analgesic after minor surgical procedures and may have a significant opioid-sparing effect after major surgery. It is currently recommended that NSAIDs be used in the multimodal analgesic approach for the management of postoperative pain.
　　Key words: NSAIDs; Analgesia; Postoperative
　　Corresponding author: Lize Xiong, MD; E-mail: lxiong@fmmu.edu.cn

　　非甾体抗炎药作为解热镇痛药在临床应用已多年。近来，由于新的非甾体抗炎药问世，非甾体抗炎药在围术期镇痛中发挥越来越重要的作用。现将有关文献作一综述。
一、非甾体抗炎药镇痛的生理学基础
　　当各种致炎因素和免疫原刺激组织细胞时导致细胞膜发生紊乱，膜磷脂酶A2（PLA2）被激活，水解细胞膜磷脂从而释放出游离的花生四烯酸^[1]。后者在环氧化酶（COX）的催化下代谢成为血栓素（TXA2,TXB2）和前列腺素（PGs）, PGs主要作用于微循环改变血管通透性，使其它介质引起痛觉致敏^[2]。非甾体抗炎药的镇痛作用就是通过抑制COX的活性，在脊髓和外周抑制PGs合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态^[3，4]。近年来发现COX有两种同功酶即组成性环氧化酶(COX-1)和诱导性环氧化酶(COX-2)^[5]，在生理情况下大多数组织和细胞如胃粘膜、肾脏和血小板COX-1活性占主导，而COX-2由炎症诱导产生。COX-2是非甾体抗炎药的治疗作用（抗炎镇痛）的靶酶，COX的抑制和非甾体抗炎药的副作用有关^[6]，Ic50(COX-2)/Ic50(COX-1)的比值将决定不良反应发生的可能性。阿司匹林与吲哚美辛，Ic50(COX-2)/Ic50(COX-1)>1,表明对保护性的COX-1的抑制较大，酮洛芬，双氯灭痛和萘普生Ic50(COX-2)/Ic50(COX-1)值近似为1，表明对COX-1和COX-2有同样的抑制作用。

二、非甾体抗炎药的临床应用
　　1. COX非特异性抑制剂
　　术后20%～40%的病人经历中等强度的疼痛，而50%以上的病人表现为重度疼痛^[7]。根据50%的麻醉专家判断，在外科病房术后疼痛的处理不够完善。且60%的住院病人在出院时有疼痛相关的问题存在^[8,9]。非甾体抗炎药作为阿片药的替代药或辅助药能提供有效的镇痛作用^[10,11]，其主要优点是耐受性良好。
　　早期，由于不良反应限制了非甾体抗炎药的临床应用，随着较高选择性的COX-2抑制剂如meloxicam(美洛昔康，莫比可)、lornoxicam（氯诺昔康，可塞风）等昔康药和etodolac（依托度酸，罗丁）的合成，非甾体抗炎药在临床应用日益广泛。
　　以氯诺昔康为例，氯诺昔康除具有一般非甾体抗炎药抑制PGs合成的作用外，还同时激活内源性吗啡的释放，能增强镇痛效果^[12]，适用于中度以上疼痛的镇痛。在一项双盲、安慰剂对照实验中，将吗啡或氯诺昔康肌注给牙科术后中度到重度疼痛病人时，证明氯诺昔康8～20mg 与吗啡20mg等效^[13]。在治疗椎板切除术后疼痛中, Detlef^[14,15]等对腰部显微手术后中度以上疼痛进行双盲、随机研究，将氯诺昔康的疗效和耐受性与吗啡比较；另外，在80名椎板切除术后中度以上疼痛的双盲、安慰剂对照，重复给药研究中不仅证实上述观点，而且还证明了8mg氯诺昔康至少与哌替啶50mg等效,甚至耐受性比吗啡或哌替啶好。而且它在妇科手术、脊柱手术以及牙科术后镇痛中均显示出有效性和良好耐受性。
　　依托度酸是一种吡喃羧酸，对COX-2的选择性是COX-1的10倍，口服吸收良好。研究发现依托度酸400mg比可待因、扑热息痛术后2-12小时的镇痛效果更好^[16]。也有研究证明依托度酸200mg服用2小时后比阿司匹林650mg的镇痛作用明显。在治疗急性下背部疼痛、急性肩痛、肌腱炎和运动性损伤方面，依托度酸与吡罗昔康、双氯芬酸的疗效大致相当。
　　2. COX-2特异性抑制剂
　　上面所述药物虽为较高选择性的COX-2抑制剂，但不是特异性COX-2抑制剂。因此，其不良反应特别是胃肠的不良反应仍是临床不容忽视的问题。而这主要源于这类非甾体抗炎药对COX-1的抑制，因此寻找特异性COX-2抑制剂一直是人们努力的方向。现已合成celecoxib(塞来昔布，西乐葆)，rofecoxib（罗非昔布，万络）valdecoxib，parecoxib等昔布类特异性COX-2抑制剂。
　　塞来昔布和罗非昔布对COX-2:COX-1的选择比率分别为375:1和800:1^[17]。在60例行腰椎板切除术的术后镇痛实验中，病人术前口服塞来昔布和罗非昔布，术后用吗啡自控镇痛（PCA），发现塞来昔布200mg和罗非昔布50mg术前口服，尽管在手术后4小时内可以产生相似的镇痛效果，但罗非昔布在以后的24小时内比塞来昔布镇痛强^[18]。有研究表明，单次剂量塞来昔布100～400mg对拔除第三磨牙患者中度到重度的镇痛作用优于安慰剂，但塞来昔布200mg的镇痛作用低于布洛芬400mg的镇痛作用。用于骨科患者术后镇痛时，塞来昔布200mg的镇痛作用强于氢可酮10mg和对乙酰氨基酚1000mg的镇痛作用。在缓解术后急性疼痛方面，塞来昔布200mg为最佳剂量，400mg的塞来昔布并不增加镇痛效果，且一般不主张单用它来缓解术后急性疼痛^[19]。而罗非昔布治疗术后急性疼痛的推荐剂量是50mg^[20], 这种剂量相当于布洛芬400mg的镇痛作用。它们在临床应用中极少观察到严重的副作用，但对妊娠6～9个月以及磺胺药过敏的患者应禁用，对有体液潴留、高血压、心力衰竭、溃疡病史、胃肠道合并症的患者应慎用。
　　阿片类镇痛药常见的并发症如嗜睡、困倦、恶心呕吐以及精神运动损害在昔布类药物中很少见^[21]，其对正常人血小板的聚集和出血时间也几乎没有影响^[22]，也有证据显示非甾体抗炎药有预先镇痛的效果，这都为特异性COX-2抑制剂用于术后镇痛开辟了广阔的天地。在某些手术模型中，轻度到中度的术后疼痛的镇痛，它完全可以替代阿片类药物^[23,24]。在中等到剧烈术后疼痛的病人，单用COX-2特异性抑制剂或复合阿片类药物比单用大剂量的阿片类药能提供良好的镇痛效果和更好的耐受性，这在脊柱手术^[19]中已得到证实。随着其在临床应用资料的增多，它有可能被广泛用于术后镇痛。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

三、非甾体抗炎药的副作用
　　传统非甾体抗炎药的副作用主要有胃肠道并发症、肾毒性和凝血功能的抑制。研究显示，非甾体抗炎药致消化性溃疡的发病率增加了3～4倍，20%～50%的消化性溃疡是因服用非甾体抗炎药所致^[25]。COX-2特异性抑制剂不增加溃疡的发生率，但在有消化性溃疡病史、大剂量多种非甾体抗炎药长期联合使用、联合应用激素和抗凝药等危险因素情况下应慎用，其肾毒性也显著低于传统非甾体抗炎药，但一般认为也应慎用于肾脏病患者。在凝血方面，传统非甾体抗炎药因抑制血小板的聚集功能而限制了其在围术期的应用，但COX-2特异性抑制剂甚至一些具有选择性的非甾体抗炎药并不增加手术出血的危险。有报道称COX-2特异性抑制剂有增加心血管事件的危险性^[26]，这有待进一步研究证实。COX-2特异性抑制剂对中枢神经系统是否具有不良反应，还有待于长期临床观察，才能得出最后结论。但已有一些证据表明COX-2在保持体内平衡方面也有其意义，若因COX-2特异性抑制剂一般毒性低而滥用，也有可能带来意外后果。
四、结　语
　　非甾体抗炎药作为术后镇痛的一种辅助药或替代药在临床上已有许多成功的经验。一些新药的出现特别是COX-2特异性抑制剂的临床应用，不仅为临床医生提供了更多更好的选择，而且使非甾体抗炎药在术后镇痛中发挥越来越重要的作用，最重要的是它有可能导致术后镇痛发生一些观念性变化。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
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　　熊利泽，男，1962年生，西安市西京医院麻醉科主任、教授。1985年本科毕业，1991年获硕士学位。曾赴英国牛津大学和日本进修。承担国科金等课题4项。获科技奖3项，在国内外发表论著70余篇，担任多项学术职务，《Canadian J Anesth》通讯编委，《Anesth Analg》审稿人，《中华麻醉学杂志》等编委。
　　贺大银，男，1972年生，第四军医大学在读硕士研究生。1996年获临床麻醉学学士学位，2001年考入第四军医大学攻读临床麻醉学硕士学位。E-mail: go_go8045@sina.com