Research Advances on the Root Pain<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

郑汉光  万海方
中华疼痛学会第五临床中心，浙江省中西医结合医院麻醉疼痛科，杭州310003
Hanguang Zheng，MD and Haifang Wan，MD
Department of Anesthesiology and Pain Management，Integrated Traditional Chinese and Western Hospital of Zhejiang Province and Fifth Clinical Central Association of the Pain Management，Hangzhou 310003，Zhejiang，China.

ABSTRACT

　　The inflammatory response and mediators of degenerative changes may be the key points for root pain. This article describes the research advances on the mechanism and pharmacological treatment of root pain.
　　Key word：Root pain; Cytokine
　　Corresponding address：Haifang Wan，MD；E-mail：wanhaifang@sohu.com

　　根性疼痛（root pain）指各种物理性或化学性病变的刺激作用于神经根而引起的自发性疼痛。其发生机理涉及机械压迫、化学性神经根炎学说及自身免疫反应。但不论哪一种学说均不能解释所有的临床现象。随着分子生化学深入研究，一些研究已经指出炎症反应和组织降解后产生的生化递质在神经根性疼痛的病理生理性中起着重要的作用。现将有关研究进展作一综述。
一、神经根性痛的机理

（一）解剖特点
　　椎管内紧密的解剖特点，意味着一种组织的炎症或移位将刺激和影响到其它组织，使神经根变为第二疼痛源。从结构上看，神经根的血供近端来自脊髓血管，远端来自节段动脉中间支，两个系统在神经根的外1/3相吻合，该部位血管网发育不充分，是一个易损伤的部位。脊神经有丰富的神经外膜包绕。神经外膜由弹性胶原结构和脂肪组织组成，因而具有弹性缓冲作用，使神经不受机械性损伤。在神经外膜的里层，尚有一层神经束膜，此膜有化学屏障功能，能防御外来的化学刺激。但神经根处神经外膜极不发达，故无弹性缓冲和化学屏障功能，在椎间盘突出中，神经根损伤最常见。现在研究证明，周围毛细血管网存在类似血-脑屏障的血神经屏障，神经根是否有此屏障尚有疑义，即使有此屏障，也发育不充分。

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（二）三大致痛机制
1. 机械压迫学说
　　很多学者认为机械压迫是引起腰背痛、坐骨神经痛的主要原因。压迫可对神经根产生直接的机械效应和通过损伤神经血供而产生间接的效应。Holdeman认为受压引起的疼痛并不是直接损伤而是由于对硬膜的炎症刺激所致^[1]。另有人认为神经根受压一般只产生麻木不产生疼痛。Will在手术中发现神经根已被压扁，但没有运动障碍，也有运动障碍的病人神经没有压迫。Rothman等指出正常神经受压时无疼痛发生,只有炎症水肿等刺激下才会引起疼痛^[2]。Howe等认为如果神经根处于慢性刺激状态下，即使轻的压迫也会产生放射痛。有些学者认为神经根机械压迫所引起的根性疼痛现象，应归因于损伤后所形成的异位离子通道上，特别是钙离子通道改变导致的钙离子内流现象。多种内源性物质可通过该通道起作用导致感觉神经原异位放电，Ａ和Ｃ纤维致敏，引起放射性疼痛。
2. 化学性神经根炎学说
　　研究提示在腰间盘突出中损伤所致炎症可能是慢性背痛或放射性腿痛的原因之一。Gertzbein等认为根性痛主要原因是炎症。其中理由包括：(1)抗炎药能使症状减轻。(2)炎症的特点是疼痛，压迫的特点是麻木。(3)术中已发现炎症和纤维化。(4)切除的腰间盘组织内有肉芽组织。他们还用免疫学观察法证实了炎症的存在。Holt发现突出椎间盘组织引起的生化反应就是导致粘连的原因。目前研究表明，生物化学物质和神经肽类在疼痛中起到重要作用。这些物质直接激发疼痛或降低痛阈。损伤或炎症、组织释放的内源性物质在伤害刺激或疼痛感受放电之间起桥梁作用。
　　多种由非神经组织所释放的内源性化学物质具有致痛作用，包括缓激肽、组织胺、乙酰胆碱、白三烯、前列腺素E₁(PGE₁)和前列腺素E₂(PGE₂)等。这些物质可兴奋分布在皮肤、骨关节、肌肉中对热和机械刺激敏感的A或C型伤害传入纤维。花生四烯酸脂质氧化的两种产物15-脂质氧化酶产物和白三烯B4(15-脂质氧化酶产物)也具有致痛作用。白三烯B4是作用于聚集在炎症局部消灭抗原多形核白细胞的化学毒素，使C型伤害感受器对机械刺激敏感并导致痛觉过敏，其效应依赖于多形核细胞的存在。组织前列腺素的合成增多可使局部炎症反应加重，可使疼痛感受器敏感。此外PLA2参于炎症反应，已被多数学者公认，它不但可直接作用于神经根引起化学性神经根炎，而且它对炎症介质的释放起着重要的作用。
　　白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等虽然没有直接的致痛作用，但可以促进炎症的发展和直接的致痛物质释放，如IL-1是炎症形成的中心环节，有促进炎症形成作用，同时IL-1还能促使胶质细胞产生一氧化氮(NO)，后者是一种新的炎症介质和神经递质，不但具有极强扩血管和增加血管通透性的作用，还能增加伤害感受器的敏感性。Weinsten等研究证实机械或化学的神经根损伤可使小鼠神经根性痛行为表现增强，在小鼠脊柱中可见胶质细胞激活和IL-1β增多^[3]。Wehling 等将牛髓鞘注射到小鼠神经根处，造成实验型的神经根过敏，对于这种化学性刺激导致的神经根病变，用IL～1受体拮抗剂治疗没有用甲基泼尼松龙（Pednisolone）效果好，而且结果暗示IL-1是灼痛的主要原因^[4]。而Kang等也发现腰间盘突出且神经根病变明显的病人在突出的髓核组织中，PGE2、IL-6 明显的升高，而未发现IL-1α、IL-1β，TNF、IL-1受体拮抗剂、P物质(SP)^[5]。Ozaktay等将IL-1β，IL-6或TNF（每天100mg）应用到神经根上，结果统计学上计算显示，用细胞因子后3小时，神经活性降低。应用IL-1β，IL-6后90分钟，所在区域机械敏感度升高，而在3小时后恢复正常。IL-1β，IL-6，TNF 可能对神经轴突有毒性作用，而IL-1、IL-6使周围接触区域敏感化，因此这个研究显示神经根损伤可能由这些致炎因子产生。几种致痛的细胞因子已在人类突出的椎间盘中表达，包括IL-1β，IL-6，和TNF。大量研究支持这些因子在疼痛病因学方面的关键作用。动物模型中，IL-1Β是一种强烈的致炎和致痛觉过敏作用，主要由于其能刺激合成和释放其它致痛和致炎物质如NO，SP，磷脂酶。更进一步研究显示，伴随IL-1Β表达，其它因子也相应增多，如神经生长因子（NGF）。IL-6已在周围神经和中枢局部产生而被发现，也是对神经损坏的反应，Kang等证明突出间盘组织自发产生高水平的IL-6^[5]，Xu等^[6]报道，在局部注射角叉菜胶（Carrageenan）后，IL-6缺少的小鼠对机械和热刺激的反应很迟钝相对于正常小鼠。Dekeo等报道IL-6产生异常痛觉兴奋。在正常组，也可产生热痛觉过敏。Hori等证明IL-6和TNF在小鼠标本上应用可诱发痛觉过敏^[7]。另外体外的TNF注射到周围神经可诱发机械和热损伤痛觉过敏，可使周围神经激活或敏化。TNF可在损害的伤害性传入神经纤维中诱发异位活性。现已有报道提示在应用诱发疾病物质如内毒素，后注射TNF和IL-1β能增强痛反应。Brisby等报道，在39例间盘突出患者当中有12人白细胞介素-8（IL-8）升高，然而IL-1β，IL-6，TNF都是正常浓度，这种IL-8浓度升高在具有短期症状的病人中支持炎症机制与疼痛的关系^[8]。然而在脑脊液中的IL-8浓度升高到底是机械还是生化影响还需进一步研究。
　　近年发现，初级传入神经元所产生的神经肽类越来越多，除P物质、血管活性肽和降钙素基因相关肽外，还有生长抑制素、γ物质、胃泌素 、脑啡肽和强啡肽等。许多神经肽是炎症介体，它们由细的初级传入神经中释放出来后，作用于肥大细胞，引起一系列其它炎症因子的释放，如组织胺、白三烯、5羟色胺，这些因子使血管扩张和通透性增强，促发炎症，又使感受器敏感。此外，象强啡肽、脑啡肽、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽等的变化也在炎性疼痛的调节中起重要的作用。

（三）自身免疫反应
　　椎间盘髓核组织是体内最大的无血管的封闭组织，与周围循环毫无接触，其营养主要来自纤维环的弥散作用。故人体髓核组织被排除在机体免疫机制之外。当椎间盘损伤或病损后，髓核突破纤维环或后纵韧带的包围后，在修复过程中新生血管长入髓核组织，髓核与机体免疫机制发生密切接触，髓核基质里的糖蛋白和β-蛋白质使成为抗原，集体在这种持续的抗原刺激后，免疫反应因此产生。持续的化学刺激和炎症反应可以导致免疫反应的表达，同时在免疫反应的作用下，许多神经肽可以释放出来，象P物质、降钙素基因相关肽等，而又加重刺激和炎症。
二、神经根性疼痛的治疗
　　临床上部分腰间盘突出的病人术后仍无法消除疼痛，据估计在美国腰椎手术失败率达15%^[9]，若以返回工作岗位为目标则失败率可高达30%^[10]。因此根性痛的治疗也应放在针对炎症反应，而非压迫本身为主要手段。在此，我们主要讨论静脉、硬膜外用药，在根性痛治疗上的进展。
（一）激素的治疗
　　用激素的合理性在于它的抗炎作用及对传入C纤维的阻断作用。类固醇对神经的阻断被推荐用于急性神经病变性疼痛。细胞在受伤后经PLA₂作用下，产生炎症反应，前列腺素和白三烯等物质使神经元敏化，增强疼痛的发生，同时改变血管的通透性，而导致静脉充血和神经内水肿。类固醇抑制PLA₂产生抗炎效果。PLA₂为多种炎症介质形成的限速酶，若能抑制PLA₂活性则能减轻TNFα的细胞毒作用。进一步实验发现，内毒素等作用于细胞时，TNFmRNA的转录依赖于活化PLA₂的存在。若抑制PLA₂的活性则能阻断细胞TNFmRNA的转录。PLA₂代谢产物之一的前列腺素E₂能抑制TNF及IL-1的生物化学作用，提示TNF、IL-1、PLA₂之间存在着复杂而又精细的互调机制。
（二）麦通纳（注射用七叶皂苷钠）
　　其有抗炎抗渗出作用，主要是降低血脑屏障的通透性和促进利尿得以实现，具体主要抑制前列腺素水平的调节，其可增加PGE₁的生理拮抗剂PGF2α的作用，缩小被PGE₁扩大的脑血管内皮细胞间隙，同时可直接降低炎症反应。另外其可刺激肾上腺皮质激素的释放发挥作用。手术虽然清除了压迫神经根的病灶，然而神经根水肿仍未消退，因此手术后仍可存在临床症状。一项对83例LDH术后用麦通纳研究显示，可显著减轻和消除神经根水肿，恢复神经功能^[11]。
（三）5-HT受体阻滞剂（Sarpogrelate hydroxychloride）
 　　Kang等发现Sarpogrelate 能阻断急性神经根炎症的放大作用，从而减轻间盘突出引发的症状。一项研究表明，44例有腰间盘突出症状的患者口服此药，每天300mg，持续2周。临床效果良好者23人，一般5人，较差16人。其中因肌萎缩或马尾综合症需要外科手术。64%没有腰间盘突出的患者阻滞效果好，而确实有腰间盘突出的患者此药效果一般^[12]。全身应用5-HT2A受体拮抗剂Sarpogrelate产生对抗由周围神经炎症产生的痛敏作用，但是不能减轻由于慢性收缩性损伤模型中的痛敏反应。这使我们想到将功能性的神经根性痛象其它部位的炎症一样的进行全身治疗。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

（四）PGE₁
　　Fukusaki研究证明在椎间盘摘除后，静脉注射20mg PGE₁，明显增加神经根血管内血流速，降低血管平均动脉压^[13]。PGE₁是花生四烯酸代谢产物，无一例外都受环氧化酶抑制剂如NSAIDS控制，然而前列腺素合成抑制剂有肠道毒性反应。Chang等研究发现，PGE₁或PGE₂与其类似物Misoprostol在剂量100ng?ml^-1时使P物质释放增加45%，但临床上并没有提示Misoprostol会诱发疼痛。然而在推荐治疗剂量时，血清中的浓度很低不会有强烈的致痛作用，也不会明显的影响P物质的释放^[59]。
（五）IL-1受体拮抗剂和NGF拮抗剂
　　IL-1受体拮抗剂最初从单核细胞白血病发热病人尿中分离出来，氨基酸序列分析出其与IL-1有40%的同源性^[14]。其能阻断IL-1引起的PGE₂释放，增加血清中糖皮质激素的浓度。因IL-1与其受体结合非常敏感，小剂量的IL-1占其受体的2-5%就能发挥其效应。体外实验发现抑制IL-1的活性所需IL-1受体拮抗剂量是IL-1的10-100倍^[15]。Woolf等研究了地塞米松、消炎痛、IL-1受体拮抗剂对注射了CFA(complete Freund's adjuvant)小鼠机械热致痛超敏的影响。每天在注射CFA前全身用地塞米松120mg?kg^-1体重，对炎症过敏无影响，当同样剂量 给3次，机械和热敏被减轻。消炎痛每天腹腔注射2mg，对痛敏无作用，每天4mg会明显减轻机械和热痛过敏。由CFA产生的神经生长因子（NGF）的升高在大剂量应用地塞米松和消炎痛而阻止。地塞米松不管剂量大小都会减少IL-1β的上调，然而消炎痛只有大剂量才会影响上调。间盘内注射IL-1（0.01、0.1、1ng）主要产生热痛过敏（6小时）和皮下NGF的升高，它们可被提前应用IL-1受体拮抗剂预防（0.625mg静注）。IL-1受体拮抗剂可明显减少由CFA产生的机械性痛过敏和NGF水平的升高。然而抗NGF预先注射只会减少CFA诱发的机械和热痛过敏，不会减少IL-1Β升高。
　　总之不管是形态变化还是功能变化，在神经根性痛方面，炎症起到致关重要的作用，并且各种化学递质相互作用。若经过联合用药，防止炎性、水肿、缺血的发生，必然会减轻神经根性疼痛的程度。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

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