Development of Phantom Limb Pain<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

张英民*　孙雪峰*　郑恒兴#
*解放军三O四医院麻醉科, 北京 100037
#第四军医大学西京医院麻醉科, 西安 710032
Yingmin Zhang*, Xuefeng Sun* and Hengxing Zheng#
*Department of Anesthesiology, 304th hospital of PLA, Beijing, 100037, China
#Department of Anesthesiology, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi'an，710032，China

ABSTRACT

　　It is reviewed in this article that the clinical characters of phantom limb pain and the new studies in its mechanisms and treatments. A series of mechanisms are involved in generating phantom pains including elements in the periphery, spinal cord and brain. It is likely that the first events occur in the periphery, which subsequently generates a cascade of events that sweep more centrally and also recruit cortical brain structure. It is supposed that the reorganization of the somtosensory cortex in brain may be the main mechanism of phantom pain. The mirror technique is now used in the treatment of phantom pain and is thought to be a very prospective method. But this treatment should be verified more extensively both in laboratory and in clinic.
　　Key words: Phantom limb pain; Cerebral reorganization; Mirror technique
　　Corresponding author: Yingmin Zhang; E-main address: yingmin_zh@hotmail.com

　　疼痛是医学及神经生物学界面临的一大挑战，仅在我国就困扰着数以万计的患者。虽然在过去的十年中，关于疼痛机制和诊疗的研究取得了相当的成绩，但尚无突破性进展。由于对不同类型疼痛的发生机制的研究不够深入，所以在临床上对于各种疼痛，尤其是最常见的慢性疼痛还缺乏更有针对性的治疗措施。幻肢痛是一种顽固的慢性痛，其临床发病率占截肢患者的50％－

80％^[1]。在我国，每年因创伤、肿瘤、血管疾病等截肢的患者就达十万多例。这种疼痛极难治疗，不仅给这些患者造成很大的痛苦，而且也带来了严重的社会问题。本文主要讨论幻肢痛的临床特征、发病机制及其治疗。

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一、 临床特征
(一) 发病率
　　早期文献报道幻肢痛的发病率仅有2％。但最近的研究发现其发病率高达50％-80％。这种差异是因为早期的研究主要是根据“要求进行疼痛治疗”的病人统计的，这样实际上使研究者低估了幻肢痛的发病率。Sherman报道^[2]，61％有幻肢痛的截肢者与他们的医生谈论过疼痛问题，但仅有17%得到了治疗，而其余大部分病人被告知疼痛是精神问题所致。
　　幻肢痛的发生好像并不依赖于成年患者的年龄、性别以及截肢的水平和部位^[3]。低龄儿童和先天性肢体残缺的病人，幻肢痛的发生率比较低。一些作者指出幻肢痛的发生与截肢的病因有关，通过对92例下肢截肢者的调查，Weiss和Lindell^[4]发现有坏疽和感染病史的患者的疼痛发生率更高。然而，多数研究发现截肢者的健康状况与幻肢痛的发生率没有关系。而且普遍认为军事和民事原因造成的截肢在幻肢痛的发生率上没有差别^[5]。就此，有必要进行大样本的流行病学调查和研究。
（二）发病与病程
　　幻肢痛一般发生于术后早期，一些研究显示75％的病人在截肢后的最初几天内即发生幻肢痛。但少数也可推迟至手术后数月或数年后才发生。
　　至少有三项前瞻性研究观察了幻肢痛的病程。Parkes观察的46例患者中有85％在截肢后立即出现幻肢痛，一年后61%的病人疼痛仍然存在^[6]。Jensen等通过观察58例截肢病人发现，截肢后1周，3个月和6 个月时幻肢痛的发生率分别为72％、65％和59％^[7]。一项对526名截肢的退伍军人进行的调查发现，回复问卷并主诉有幻肢痛的患者，长时间以后，16％幻肢痛消失，37％疼痛显著减轻，44％没有明显变化，3％疼痛加重^[8]。
（三）特点和部位
　　幻肢痛通常间断发作，只有少数病人表现为持续疼痛。疼痛的性质呈多样性，如放射样痛、针刺样痛、钻孔样痛、压榨痛、搏动性痛或烧灼痛，一些患者的描述甚至更为丰富^[7]。幻肢痛主要定位于缺失肢体的末端，如上肢截肢者的手指和手掌，下肢截肢者的脚趾、脚背或脚踝。
二、 幻肢痛的机制
　　幻肢痛的内在机制目前并不完全清楚，但一些实验和临床研究在一定程度上有助于对截肢后幻肢痛的理解。目前许多研究证据表明外周和中枢机制都在幻肢痛的发生中发挥作用。对幻肢痛机制的深入了解可能会带来新的、合理的治疗方法。
　　（一） 外周因素
　　1. 有长期残肢痛的截肢者，幻肢痛的发作更加频繁。临床已发现随着残肢末端病理状况的消退，幻肢痛的发生也随之减少^[3]。
　　2. 神经切断后普遍可以看到神经瘤的形成。这种神经瘤有自发放电，并在机械或化学刺激下发生异常激活放电^[9]。有人认为周围神经的这种自发和激活放电是钠通道的异常表达或上调的结果^[10]。
　　3. 传入C纤维活性增强、导致痛感觉敏感^[11]。
　　4. 交感神经系统也参与幻肢痛的形成，尤其是在幻肢痛的维持中发挥重要作用。动物实验已经证实应用去甲肾上腺素或激活节后交感神经纤维，可以兴奋和致敏损伤的神经纤维，而不影响正常的神经纤维^[12]。交感神经阻滞剂可以阻滞神经性疼痛，而阻断交感神经后疼痛缓解的病人，皮内注射去甲肾上腺素后可以使疼痛复燃^[13]。

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　　（二）脊髓改变
　　1. 脊髓痛觉传导神经元的敏感性是维持神经系统正常生理反应的重要因素。神经损伤以后，脊髓神经元的这种可兴奋能力增强，C类和Aδ类传入神经纤维冲动可以传入次级感觉传导神经元。谷氨酸和神经激肽的释放可以调节脊髓背角神经元的敏感性，已经证实其高敏感性会引起痛觉过敏和外周感受域增大^[14]。
　　2．脊髓敏感性增强的药理学涉及NMDA受体调控系统活性的增强，而NMDA受体拮抗剂可以降低中枢敏感性。例如，NMDA受体拮抗剂氯胺酮可以减轻截肢者因重复刺激残肢引起的残肢痛或幻肢痛^[15]。
　　3．最近有人描述了解剖重组现象，这种重组可以引起严重的对机械刺激的感觉障碍。正常情况下Ⅱ层神经元接受C类和Aδ类纤维的传入冲动，并且对毒素刺激反应最强 ，外周神经损伤会导致C纤维的退行性改变，主要是位于Ⅱ层神经元内的传入末梢。由于C纤维与Ⅱ层痛觉传导神经元的正常突触连接丧失，感受机械性刺激的Aδ类神经纤维的中枢末梢向Ⅰ和Ⅱ内长出，此现象叫Aδ类纤维的异常芽生^[16]。这种解剖重组在多大程度上影响幻肢痛目前还不清楚。
　　（三）脑重组
　　在大脑层次的研究发现，幻肢痛的患者和截肢后的灵长类动物绝大多数发生大脑感觉皮层功能的定位重组(reorganigation)和皮层下的脑结构功能变化^[17]。其中，大脑感觉皮层功能区的定位重组可能是幻肢痛发生的主要机制，即幻肢痛的患者其幻肢的感觉皮层代表区被同侧的面部感觉所替代，而无幻肢痛的截肢患者则无此现象。同时，当幻肢痛消失后，其重组的大脑感觉皮层功能区定位恢复正常。
　　综上所述，幻肢痛的发生涉及到一系列机制，包括外周，脊髓和脑。首先是截肢后的外周变化，随之发生一连串的中枢重组，最后产生幻肢痛或幻肢异感综合症。

三、 幻肢痛的治疗
　　幻肢痛的临床治疗研究随着人们对其发生机制的认识不断深入，已经提出了多种治疗方法。据1980年Sherman等统计已有68种之多，在临床上应用的就有50余种^[2]。目前常用的方法有三类。
　　（一）药物治疗
　　很多药物治疗曾被推荐使用，但是目前较为公认的有三环类抗抑郁药和钠通道阻滞剂^[18]。
　　随机对照的临床研究显示三环类抗抑郁药对治疗不同的神经性疼痛有好的疗效。最近又发现阿米替林可以减轻神经损伤的疼痛，但对幻肢痛却没有进行对照性研究^[19]。
　　抗惊厥性药卡马西平是一种非特异性钠通道阻滞剂，病例报道该药对幻肢痛有效。新型抗惊厥药拉英三嗪和加巴喷丁也被证明可以有效治疗幻肢痛。
　　Jaeger和Maier进行的双盲交叉研究证实术后早期静脉注射降钙素对治疗幻肢痛有效^[20]。
　　已经有人研究了NMDA受体阻滞剂对包括幻肢痛在内的各种神经性疼痛的作用。一项双盲、安慰剂对照研究发现，有残肢痛和幻肢痛的截肢者静脉注射氯胺酮可以减轻疼痛、痛觉过敏和重复刺激残肢引起的幻肢痛(wind up样痛)^[21]。
　　以前认为阿片类药物对幻肢痛无效，目前还没有相关研究报告，但是一些人认为有些病人应用阿片类药物是有益的，而且发生药物依赖的危险很小^[22]。曲马多是一种既有单胺能又有阿片类药物活性的镇痛药，它可以作为强效阿片类药物的替代药，因为长期应用曲马多治疗很少出现耐受和依赖。
　　另外还有很多药物对治疗幻肢痛有效，如: β受体阻滞剂、局部应用辣椒素、各种麻醉剂等，但是这些都没有经过严格对照研究的证实^[23]。

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　　（二） 非药物治疗
　　药物治疗可以结合应用各种非侵入性技术，如经皮神经电刺激(TEIVS)、电休克疗法(ECT)、针刺疗法、震动按摩法、催眠法和安慰疗法，以及脊髓、深部脑结构和运动皮层的电刺激疗法等^[24]。尽管这些技术有些已普遍应用，但对其疗效尚缺乏有力的证据。
　　（三） 手术治疗
　　手术治疗幻肢痛已经尝试了数十年，但总的结果不理想。如果残肢存在局部病理改变，那么残断修整或神经切除术可能有效。但对良好愈合的残肢，仅因为疼痛而扩大截肢范围是不可取的。背根传入带(DREZ)切断术主要用于治疗痛性臂丛神经损伤，这种手术也被用来治疗幻肢痛，但疗效有限^[25]。其它手术方法如脊髓前侧柱切断术、丘脑切开术及交感神经切断术等，可以短期缓解疼痛，但经常复发。现在这些手术治疗方法大多数已被放弃了。
　　（四） 镜箱技术
　　镜箱技术应用于治疗幻肢痛是基于对幻肢痛发生机制的不断认识。近来很多研究结果都支持大脑皮层感觉功能区的定位重组和皮层下结构(如丘脑等)的功能性重组，可能是幻肢痛发生的主要机制这一设想。1995年，Ramachandran等将镜箱技术首次应用于截肢患者，可使其产生肢觉(synaesthesia)反应^[26]，即截肢患者在镜中观察健肢运动时，可以感觉到幻肢在做同样运动。进而，逐渐使幻肢痛或幻肢异感综合症消失。但有关镜箱技术治疗幻肢痛的前景，还有待于进一步实验研究和广泛的临床应用证实。

参 考 文 献
1. Wartan SW, et al. Br J Anaesth, 1997;78:652.
2. Sherman RA, et al. Pain, 1980;8:85.
3. Kooljman CM, et al. Pain, 2000;87:33.
4. Weiss SA, et al. J Pain Symptom Manage, 1996;11:3.
5. Sherman RA, et al. Pain, 1985;21:91.
6. Parkes CM, et al. J Psychosom Res,1973;17:97.
7. Jensen TS, et al. Pain, 1985; 21:267.
8. Wartan SW, et al. Br J Anaesth,1997;78:652.
9. Amir R, et al. Brain Res, 1993;630:283.
10. Novakovic SD, et al. J Neurosci, 1998;18:2174.
11. Nystrom B, et al. Neurosci Lett,1981;27:21.
12. Devor M, et al. J Neurophysiol, 1994;71:38.
13. Torebjork E, et al. Pain, 1995;63:11.
14. Doubell TP, et al. Textbook of Pain, 4th edn. Edinburgh; Churchill Livingstone,1999;165.
15. Nikolajsen L, et al. Pain, 1996;67:69.
16. Woolf CJ, et al. Nature, 1992;355:75.
17. Flor H, et al. Exp Brain Res, 1998;119:205.
18. Sindrup SH, et al. Pain, 1999;83:389.
19. Kalso E, et al. Pain, 1995;64:293.
20. Jaeger H, et al. Pain, 1992;48:21.
21. Tessler MJ, et al. Anaesthesia, 1994;49:439.
22. Dellemijn P, et al. Pain, 1999;80:453.
23. Lierz P, et al. Pain,1998;78:135.
24. Rasmussen KG, et al. Pain, 2000;85:297.
25. Saris SC, et al. Appl Neurophysiol, 1998;SI:188.
26. Ramachandran VS, et al. Nature, 1995;377:489.
　　张英民，男，1958年生，教授，主任医师，硕士生导师。1983年至2002年在第四军医大学西京医院麻醉科工作，现任解放军304医院麻醉科主任。主要从事麻醉药理学和疼痛机理的研究，曾获军队科技进步奖五项，军队医疗成果奖二项，在国内各专业杂志发表论文70余篇，主编和参编著作5部，培养研究生9名。