The Cytotoxicity, Neurotoxicity and Clinical Application of Adriamycin<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

赵宏利*
王保国# 教　授
*首都医科大学2001级硕士研究生
#中国医学科学院首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科 北京 100050

Hong-li Zhao and Bao-guo Wang
Deparment of Anesthesiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100050

ABSTRACT

　　Adriamycin is one of the most widely used antineoplastic agents. Adriamycin can bind to DNA by intercalation between base pairs and change DNA functions, such as inhibition of DNA and RNA synthesis. Oxygen-free radicals generated by adriamycin can decrease antioxidant capacity, increase lipid peroxidation and cause cellular damages. Adriamycin can reach the neurons by retrograde axonal transport from peripheral nerve and cause degeneration of these cells. Adriamycin is successfully used for the treatment of blepharospasm, hemifacial spasm and trigeminal neuralgia recently according to its cytotoxicity and neurotoxicity.
　　Key Words: Adriamycin; Cytotoxicity; Neurotoxicity; Pain

　　阿霉素（多柔比星）为蒽环类抗生素，常用于治疗非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、胃癌等肿瘤，静脉应用时，阿霉素广泛分布于血浆和组织并迅速从血浆中清除，主要经肝脏代谢，大部分经胆汁排泄，肝功能不全时阿霉素血浆半衰期延长。

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　　阿霉素的一般毒性反应是与剂量相关的、可预见和可逆的，主要毒性反应有:
　　（1）心脏毒性：①心脏急性毒性：用药后数小时或数天内发生，主要表现为心电图异常，室性心动过速、期外收缩、心律不齐等，上述症状可逆，但心律不齐偶可导致突然死亡；②与剂量相关的心肌病变: 发生率0.4～9%，死亡率50%以上^[1]，累计剂量大于550mg/m²时充血性心衰发生率超过4%；
　　（2）骨髓抑制: 发生率约60～80%，主要表现为白细胞减少、血小板减少和贫血，其中白细胞减少严重程度与阿霉素剂量和骨髓再生能力相关，血小板减少和贫血常不严重；
　　（3）口腔炎：发生率约80%；
　　（4）恶心、呕吐：发生率约20～55%；
　　（5）脱发：几乎所有病例均发生脱发。阿霉素对正常组织有一定毒性，静脉应用时可能出现严重的血管外渗性损伤，导致局部组织进行性坏死，可能导致剧烈疼痛、慢性溃疡和组织缺损。阿霉素静脉注射后还可致兔膈肌细胞损伤，加重或诱发呼吸功能衰竭^[2]，用于呼吸功能不全病人时应予以重视。
　　阿霉素具有细胞毒性，可被动转运至细胞内，目前认为其可能通过几种不同途径造成组织细胞损伤：
　　（1）阿霉素可嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，阻止DNA复制；
　　（2）产生有害羟自由基，造成膜脂质过氧化^[3]，引起大量Ca²⁺自肌浆网内释放，这是引起细胞损伤的主要原因，阿霉素的毒性反应多与上述机制有关。
阿霉素的神经毒性是由于其可由外周神经末梢经轴浆逆行运输至相应神经细胞胞体，造成相应神经细胞损伤。现在临床上也利用其细胞毒性、神经毒性治疗面肌痉挛、眼睑痉挛、三叉神经痛等疾病。
一、阿霉素对神经系统的影响
　　正常情况下，静脉注射时，阿霉素不能进入中枢神经系统，而在鞘内注射或破坏血脑屏障后静脉注射时可见大脑内细胞受损。Cho等观察到静脉应用阿霉素时出现选择性背根神经节（dorsal root ganglia DRG）感觉神经元损伤，可能是由于此处血管壁通透性较大，阿霉素可通过此处血管壁到达背根神经节，而不能通过血脑屏障及血神经屏障进入神经系统的其它部位。Bigotte等在侧脑室内注射阿霉素，观察到室管膜细胞及其下方的脑实质内均有阿霉素标记，静脉内注射时脑实质内无阿霉素标记，但在脑室周围器官（circumventricular organ CVO，如神经垂体、正中隆起、最后区等具有重要神经内分泌功能的部位）可观察到阿霉素存在，使这些部位的细胞受损（7～14天后恢复正常），神经垂体和正中隆起神经内分泌轴出现退行性改变。
　　眶上神经、眶下神经注射时，阿霉素可经轴浆逆行转运到同侧三叉神经节的相应神经细胞胞体，而对侧三叉神经节及脑干内无阿霉素存在，阻滞近端的神经传导速度未见改变，同侧三叉神经感觉诱发电位（trigeminal sensory evoked potentials, T-SEP's）和脑干诱发电位消失。颞肌和咬肌内注射时，阿霉素可逆行运输至三叉神经运动核，颊部皮内注射时阿霉素可逆行运输至三叉神经节感觉神经元，通过上述细胞毒性机制造成相应神经细胞损伤，因此Bigotte等认为外周神经末梢可能成为代谢性或外源性神经毒性物质进入神经系统的部位。同样，舌肌内注射后阿霉素通过肌-神经接头被摄入神经末梢，进而经轴浆逆行运输至脑干的舌下神经元胞体，使之发生退行性改变，阿霉素用量增大时，受损舌下神经元的数量相应增加。治疗三叉神经痛时，阿霉素可能通过破坏未完全受损的神经元，阻断它们向感觉神经节发出的伤害性传入冲动。近年来在实验研究的基础上应用阿霉素治疗三叉神经痛和肋间神经痛取得了较好的治疗效果^[4，5]，为难治性神经痛提供了一种有效的治疗方法。

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二、阿霉素对骨骼肌的影响
　　兔、猴及人类阿霉素眼睑内注射均可致肌纤维数量及横截面积减少。眼轮匝肌内阿霉素注射后，肌纤维数量约减少70%，损伤严重程度与距注射部位的距离成反比，即距离越近，损伤越严重，损伤范围与剂量及注射部位有关，重复注射时出现皮肤溃疡的可能性增加。胸锁乳突肌内注射时，可致注射肌肉肌群数量明显减少，肌纤维减少75～98% ^[6]，肌肉横截面积减少71%左右，肌肉重量也明显减轻，组织学观察未发现死亡肌纤维被结缔组织取代，强直性刺激产生的峰强度较对照组明显减弱，而肌肉收缩力无明显差异^[7]。
　　McLoon等应用辣根过氧化物酶和DiI标记观察到与空白对照侧相比，阿霉素眼轮匝肌内注射后，阿霉素注射侧面神经运动神经元数量无明显减少，可能是由于逆行运输至面神经元的阿霉素未达到能破坏面神经运动神经元的有效浓度，为阿霉素安全用于肌痉挛性疾病的治疗提供了实验依据。
　　近年来，利用其对肌肉的选择性破坏作用，阿霉素局部肌肉内注射被成功应用于眼睑痉挛、面肌痉挛及痉挛性斜颈等肌痉挛性疾病，疗效持续时间长于肉毒毒素A。临床应用时可能出现的并发症包括眼睑肿胀、皮肤溃疡、瘢痕性睑外翻、睑内翻、复视、注射局部色素沉着、脂肪萎缩、引起皮肤凹陷等。
三、阿霉素对血管平滑肌的影响
　　临床上重复应用阿霉素化疗时可观察到循环不稳定，可能与阿霉素所致的心功能不全及其对血管壁的影响有关。Murata等^[8]通过组织培养观察到3μM阿霉素可使α_1A-肾上腺素受体表达选择性向下调节，抑制去甲肾上腺素（NA）导致的动脉收缩，超氧化物歧化酶可减弱这种抑制作用，恢复α_1A-肾上腺素受体表达，提示这种向下调节至少部分与超氧自由基的产生相关。0.3μM阿霉素不影响内皮素-1（ET-1）及高浓度K+导致的动脉收缩。1μM和10μM阿霉素可完全抑制NA导致的动脉收缩，ET-1及高浓度K⁺所致的动脉收缩被强烈抑制，形态学观察可见平滑肌细胞凋亡（1μM）及坏死（10μM）。
四、阿霉素对红细胞的影响
　　阿霉素的过氧化作用通过作用于红细胞巯基致其谷胱甘肽稳定性下降，血红蛋白氧化，膜脂质过氧化。阿霉素本身并不抑制红细胞的还原酶（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶），但其在尚不致抑制其它酶的药物浓度时即可抑制ATP酶（包括Na-K依赖ATP酶、哇巴因不敏感ATP酶），导致红细胞在高浓度阿霉素中孵育后钠净含量增加，钾含量降低。阿霉素对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏红细胞的氧化作用强于正常红细胞, 应慎用用于G-6-PD缺乏患者。

五、阿霉素对皮肤的影响
　　阿霉素皮内注射所致的损伤进展缓慢，注射后3周出现明显溃疡，直径约10～12mm，损伤处无炎性、感染表现。溃疡收缩缓慢，完全闭合约需6～7周。阿霉素所致的溃疡愈合缓慢可能是由于：
　　（1）阿霉素直接与DNA碱基对结合干扰细胞核功能，影响组织愈合所必需的细胞复制；
　　（2）直接干扰由肌成纤维细胞完成的伤口收缩机制。
　　Cohen等观察到浓度≤0.025%的阿霉素皮下注射时未观察到皮肤溃疡形成，浓度高时皮下注射后5～7天出现局部脱毛和早期皮肤溃疡，皮肤溃疡在之后1～2周内逐渐加重，然后平稳，溃疡愈合时间≥5周，浓度高时溃疡面积较大，脱毛面积为皮肤溃疡面积的2～3倍。

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六、阿霉素对心脏、肺、肝、脾、肾等脏器的影响
　　Rigatos等^[9] 观察到每周1次在不同部位皮下注射后，阿霉素所致的脏器损伤程度随时间延长、阿霉素用量累积增加而加重，可见睾丸萎缩、腹水、肝肿大、胸腺硬化、胸水、肾周纤维变、肾盂积水、心肌病，而雌鼠子宫无异常发现。
　　阿霉素腹腔内注射后肝、脾、肾、肠管及腹膜等各种组织器官均表现为细胞水肿、炎性细胞浸润、出血、坏死，随腹腔内阿霉素剂量、浓度增加及药物与组织接触时间延长而加重^[10]。阿霉素腹腔内注射尚可见心脏及膈肌细胞受损，肌浆网出现空泡，水肿，线粒体变性。
　　综上所述，阿霉素作为一种常用的抗肿瘤药物应用时可出现心脏毒副作用、骨髓抑制及其它副作用，这些副作用多与其细胞毒性有关。近年来已利用其细胞毒性及神经毒性通过局部注射治疗肌痉挛性疾病和感觉神经系统疾病，如三叉神经痛、肋间神经痛等，均取得了较好的治疗效果。实验观察到阿霉素对运动神经元也有选择性破坏作用，可进一步研究其在运动神经疾病治疗中的应用。但对其用于神经毁损的量－效关系、时－效关系及严重副作用的发生率有待进一步研究。

参 考 文 献
1. 徐叔云.现代实用临床药理学.北京,华夏出版社, 1996.p1060-1061.
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7. Falkenberg JH, et al. Muscle Nerve,  2002;25(5):735-741.
8. Murata T, et al. Br J Pharmacol, 2001;132:1365-1373.
9. Rigatos SK, et al. Anticancer Res ,2002;22(1A): 129-134.
10. 施诚仁, 等.中华小儿外科杂志, 1995;16(5):290-291.