Pharmacologic Effects of Low－dose Antagonists of Opioid Receptor<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

赵丽云　博士研究生
叶铁虎　教授
Li－yun Zhao and Tie－hu Ye
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院麻醉科
北京100730
Department of Anesthesiology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730

ABSTRACT

　　Systemic administration of opioid analgesics such as morphine remains the most effective means of alleviating severe pain. However, their clinical use has been limited by undesirable side－effects.Pre－clinical and clinical studies have demonstrated that extremely low dose of opioid receptor antagonists can markedly enhance the efficacy and specificity of morphine and related opioid analgesics. Opioid receptor antagonists ,e.g. naloxone, naltrexone and nalmefene, markedly enhance morphine's antinociceptive potency and attenuate opioid tolerance and dependence by their antagonisms of G_S－coupled excitatory opioid receptor functions. These studies indicate that clinical treatment of pain can be significantly improved by administering morphine or other conventional opioid analgesics together with appropriately low dose of an excitatory opioid receptor antagonist.
　　Key Words：Opioid receptor antagonist； Opiates； Analgesia
　　Corresponding author：Liyun Zhao, MD, PhD；E－mail：zhaopux@yahoo.com

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　　近年来，临床和临床前期的研究证实，伍用极低剂量的阿片受体拮抗剂明显增加了吗啡及阿片类相关药物的镇痛效能。相关的研究证实（离体和在体实验）伍用极低剂量临床应用范围内的纳洛酮、纳曲酮拮抗了具有兴奋作用的与G_S蛋白耦联的阿片受体，从而增加了吗啡的抗伤害性，增加了其镇痛效能，降低了其耐受性和依赖性，这些实验为术后病人疼痛治疗中吗啡伍用小剂量的纳洛酮、纳曲酮、纳美酚提供了分子生物学机制，表明术后适当合用小剂量兴奋性阿片受体拮抗剂有重要的临床意义。
　　阿片类药物可缓解很多情况下导致的疼痛，然而由于其副作用如耐受性、依赖性、呼吸抑制、恶心呕吐、尿储留、便秘、识别功能障碍等而使临床应用受限，因此医生也不愿用此种“高风险”的药物，这样就严重限制了阿片类药物的临床应用，但也促使人们去进一步研究发现没有这些副作用的其他类镇痛方法以及一些非阿片类药物。

一、阿片受体
　　阿片受体属于G蛋白耦联受体超家族^[1]。G蛋白即鸟嘌呤核苷酸调节蛋白（guanine  nucleotide  regulatory  protein）或GTP结合蛋白（GTP binding  protein），是一类位于膜内侧的耦联蛋白，它包括细胞外氨基末端区、七次跨膜区（TM区）、细胞内的羧基末端结构。G蛋白由α、β、γ三个亚基组成，其中a亚基决定了G蛋白的特异性，所以据a亚基将G蛋白从功能上分为四组：G_S、G_i、G_g、G₁₂，G_S蛋白可以活化腺苷酸环化酶，促进cAMP的生成，而G_i蛋白的作用与G_S相反，即通过G_i蛋白的效应使cAMP的生成减少，关闭了电压门控性钙通道，开放钙依赖性内向调整性钾通道，从而导致超极化及神经元兴奋性的降低，但极小剂量的阿片受体激动剂却可通过G_S蛋白产生兴奋性效应。
二、 临床前期试验
　　临床前期试验证实极小剂量的阿片受体拮抗剂通过选择性地抑制阿片受体的兴奋性，增加了阿片类药物的镇痛效应，降低了其耐受性和依赖性。
　　1. 离体试验
　　Crain等^[2]通过分离的伤害型背角神经节神经元（DRG）研究阿片类药物（吗啡及其他阿片类生物碱）对它们的电生理效果发现，与G_i耦联的阿片受体显示了抑制效应（如使cAMP的生成减少，缩短了钙依赖性动作电位的持续时间，抑制了神经递质的释放）；相反G_S蛋白介导了兴奋效应，如动作电位时限的延长，神经递质释放增加，因此认为阿片受体的兴奋性效应导致了阿片类药物的痛觉过敏与抗疼痛效应，而通常在体大剂量阿片类药物产生的疼痛抑制效应掩盖了其兴奋效应，且药物对离体神经元的作用与在中枢神经系统突触间介导的作用可能有着明显的不同^[3]。
　　近来通过对离体的DRG研究发现，纳洛酮、纳曲酮、埃托啡、二氢埃托啡等在极低剂量时均显示了对阿片受体兴奋性具有选择性的拮抗作用，在极低浓度（pM）时，所有这些拮抗药均选择性地抑制pM～nM浓度的吗啡或其它阿片受体激动剂的兴奋效应，但对较高浓度的阿片受体激动剂（uM）却未能显示出其拮抗作用，而仍然表现为阿片受体激动剂的抑制效应^[2]。
　　纳洛酮、纳曲酮因拮抗阿片类药物的作用被临床上广泛用于阿片类药物过量的逆转，通过一些电生理对DGR的研究发现，DGR的兴奋效应是阿片受体G_S耦联蛋白激活腺苷酸环化酶（AC）/cAMP/蛋白激酶A（PKA）介导的传导系统从而降低了由G_i/G₀耦联蛋白而致的抑制作用^[4]，而且通过克隆的阿片受体转染入非阿片受体的细胞株试验证实抑制型的G_i蛋白与兴奋型G_S蛋白可以随着一种特殊糖脂——GM1神经节苷脂的生理浓度的变化而快速相互转变，GM1神经节苷脂广泛分布于神经细胞表面并且由依赖性的糖基转移酶合成，GM1调整的阿片受体的可塑性解释了阿片类药物的镇痛、耐受性和依赖性的细胞机制^[5]。
　　此外，离体实验还证实，长期微摩尔浓度的吗啡暴露于DRG神经元时，其耐受性和依赖性的细胞信号是由于持续的超敏感兴奋性阿片受体激活的结果，它可由长期合用兴奋性阿片受体选择性拮抗剂而预防，如pM浓度的纳曲酮或其它兴奋性阿片受体拮抗剂；选择性结合于神经细胞膜GM1神经节苷脂的霍乱毒素B，它可阻滞兴奋性阿片受体的G_S耦联蛋白^[6]。
　　Freedom等学者的研究发现，若长期将DRG神经元暴露于阿片类药物激动剂时，将出现阿片受体的G_S蛋白的兴奋性逐渐敏感，而其它受体如β－肾上腺素能受体、与G_i耦联的阿片受体及许多其它G－蛋白耦联受体则逐渐脱敏感^[7]，这也是阿片类药物耐受性的机制所在。

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　　2. 在体试验
　　通过小鼠，应用纳曲酮（10～100ng•kg^－1）可显著增加吗啡（1～3mg•kg^－1）的抗伤害性，而且长期应用吗啡（30～50mg•kg^－1）加纳曲酮（10 ng•kg^－1）显著降低了吗啡的耐受性和依赖性^[2]。许多临床研究报道了相对小剂量纳洛酮（10ug•kg^－1）亦可产生意想不到的镇痛效果。相关的动物实验证实小剂量的纳洛酮还可阻滞受体介导的中枢神经系统的痛觉过敏而产生镇痛效果，同时也可通过增加内源性阿片肽的释放（通过阻滞突触前内啡肽释放的自我抑制）而产生其效应^[8]。另有动物实验证实（小鼠）鞘内吗啡伍用小剂量纳洛酮或纳美酚（1 ng•kg^－1）也可增加吗啡的抗伤害性^[9]。

三、临床方面的资料
　　1. 小剂量的纳洛酮的镇痛效果
　　第一个系统的临床研究是由Levin等实施^[10]，他是用于牙科的术后镇痛（100例），应用纳洛酮（6ug•kg^－1）与喷他佐辛（相当于1mg•kg^－1），结果发现纳洛酮显著增加了喷他佐辛的镇痛效果，而且比单独大剂量吗啡（15mg）的效果更好。纳洛酮的半衰期仅60分钟，然而增加喷他佐辛的镇痛效果可达3小时之久。同样Levin等观察纳洛酮（6 ug•kg^－1）与吗啡（8mg）合用对牙科术后的镇痛效果，则出现纳洛酮降低吗啡镇痛效果的结局，说明6ug•kg^－1的纳洛酮与吗啡合用纳洛酮的剂量偏大，因为纳洛酮对κ受体作用微弱而主要抑制γ受体。1997年Gan等人^[11]应用60例子宫切除的病人进行术后疼痛的研究，发现纳洛酮（0.25ug•kg^－1•h^－1）显著降低了术后24小时病人自控镇痛（PCA）吗啡的消耗量（使吗啡的用药量从60mg降低到40mg），而且单独应用吗啡的病人吗啡的用药量在术后4～8小时开始增加，20～24小时达峰值，而伍用小剂量纳洛酮的病人吗啡的用量则呈现出稳定的趋势，说明单独应用吗啡在24小时内逐渐产生了耐受。若用4倍于实验组的纳洛酮（1ug•kg^－1h^－1）剂量时则显示了轻微降低吗啡镇痛效应的作用，这一实验亦证实了合用纳洛酮显著降低了吗啡的一些副作用如恶心、呕吐、搔痒等（从55～80%降低到20～45%）。
　　2. 小剂量纳曲酮
　　小剂量纳曲酮伍用吗啡或其它阿片类激动剂在疼痛的治疗中备受青睐，因其作用时间长（24小时），而且口服无明显的毒副作用，可用数年，每日剂量为1mg•kg^－1，它用于阿片类药物及酒精成瘾者的长期维持治疗。因为要阻滞中枢和外周阿片受体的所有兴奋性和抑制性功能，即使大剂量的吗啡亦未能奏效，相反动物实验显示（小鼠），通过吗啡合用小剂量纳曲酮（< 0.1ug•kg^－1）或较大剂量纳曲酮口服却能选择性地阻滞阿片受体的兴奋性而产生效果^[12]。临床方面是通过80位健康志愿者热敏感刺激分析（采用不同温度的热电极刺激食指），应用小剂量纳曲酮加可待因口服观察其镇痛效果，结果发现小剂量纳曲酮增加可待因的镇痛效果达2倍之多。
　　3. 小剂量纳美酚
　　小剂量纳美酚是另一个增加吗啡或其他阿片类激动剂作用的药物，它比纳曲酮的作用时间更长，而且口服的生物利用度为40%（纳曲酮仅为5～10%）。动物实验显示纳美酚与吗啡长期合用较纳曲酮在增加吗啡的镇痛效果及降低依赖性和耐受性方面的作用更强^[6]，且应用极低剂量的纳美酚已进入临床研究^[13]，他们应用120例子宫切除手术病人，术后即刻静脉给予小剂量的纳美酚15～25ug，继以吗啡自控镇痛（PCA），结果发现小剂量纳美酚较单独吗啡病人术后的VAS评分显著降低，而且术后每隔8小时注射一次纳美酚显示了能够更强地增加吗啡的镇痛效能，降低PCA的用药量，同时亦降低了吗啡的副作用。

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　　总之，临床和临床前期试验均证实了纳洛酮、纳曲酮、纳美酚对G_S蛋白耦联的阿片受体的兴奋效应有选择性的抑制作用，这些结果似乎与传统的阿片类药物的药代学观点相悖，但多方面的研究显示出的共同结果提示临床疼痛的治疗可采用阿片受体激动剂伍用适当剂量的阿片受体拮抗剂, 如纳洛酮、纳曲酮、纳美酚。有些学者对小剂量阿片受体拮抗剂在增加吗啡作用的同时是否也增加吗啡的呼吸抑制作用提出了疑问，但一系列的基础及临床试验均显示了小剂量的纳洛酮、纳曲酮、纳美酚不仅增加了大剂量吗啡的镇痛效能，而且并未有导致任何呼吸抑制增加的征象^[14]。但是这种伍用的方法对于长期应用阿片类药物进行疼痛治疗的病人须严密监护，以避免出现由于小剂量拮抗药导致的戒断症状。
　　因此，小剂量阿片受体拮抗剂－－纳洛酮、纳曲酮、纳美酚通过抑制阿片受体的兴奋效应，增加了阿片类药物的镇痛效能，降低了其耐受性和依赖性，具有潜在的临床应用价值。

参 考 文 献
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5. Crain SM, et al. Trends Pharmacol Sci.1998,19:358－365.
6. Crain SM, et al. Ann NY Acad Sci 1998,845:106－125.
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12. Shen KF, et al.Brain Res.1997,757:176－190.
13. Joshi GP, et al  Anesthesiology.1999,90:1007－1011.
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