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神经损毁剂磁性微球的制备及应用于疼痛治疗的可行性研究
时间：2010-08-23 14:34:19 来源： 作者：
| 方法： 采用不同方法将亚甲蓝、阿霉素、苯酚、百里酚和超微Fe3O4包埋或吸附于葡聚糖凝胶、明胶、PLA或PLGA中，制成神经损毁剂磁性微球，对各种药物微球进行形态和特性检测，计算求和值S，绘制体外释放曲线，通过比较分析，筛选适合顽固性疼痛治疗的磁性药物微球。将所选择的两种微球在外磁场作用下注入家兔的蛛网膜下腔，观察痛阈及运动功能变化，检测体感诱发电位，30d后取相应节段的脊髓作病理检查，并进行比较。 结果： 吸附法制备的神经损毁剂磁性葡聚糖微球中亚甲蓝、苯酚、百里酚微球的最佳投料比（药物：载体）为1:3，阿霉素微球最佳投料比为1:15。乳化－交联法制备的神经损毁剂磁性明胶微球中亚甲蓝微球最佳投料比（药物：载体）为1:3，阿霉素微球最佳投料比为1:15。溶剂挥发法制备的神经损毁剂磁性PLA及PLGA微球，苯酚、百里酚微球的最佳投料比为1:2。经过筛选后最佳工艺制备的神经损毁剂磁性微球经过成球干燥后,亚甲蓝载药微球呈兰黑色粉末状；阿霉素微球呈红黑色粉末状；苯酚及百里酚微球呈黑色粉末状。所有制备的微球,在光学显微镜下观察,微球球形圆整，外形规则且表面光滑,分布均匀, 分散性及流动性很好,不粘连或极少粘连, 少见聚集现象, 微球透光性较差，部分微球中有非均匀分散的黑色不透光区,可能是药物微晶和磁性材料造成，微球的磁吸附率均为100%。吸附法制备的神经损毁剂磁性葡聚糖微球中，亚甲蓝、苯酚、百里酚微球药物释放快，突释明显，苯酚葡聚糖微球释放速度最快，10min释放90%以上，阿霉素葡聚糖微球释放速度较慢，有明显的平台期，6h释放65%。乳化－交联法制备的亚甲蓝及阿霉素明胶微球，60min释放70%左右，以后进入平台期，释放持续6h以上。溶剂挥发法制备的苯酚、百里酚磁性PLA及PLGA微球体外释放速度慢，24h释放不到20%，释放持续6-12d。蛛网膜下腔注射15mg亚甲蓝磁性微球后，家兔痛阈明显升高，显示出明显的镇痛效应，术后12d恢复正常，而5mg亚甲蓝磁性微球没出现镇痛作用；注射15mg阿霉素磁性微球后，家兔的痛阈显著升高，镇痛作用明显，持续30d仍未见消失。所有家兔运动功能评分未见明显变化。15mg亚甲蓝磁性微球和15mg阿霉素磁性微球均可引起N1波潜伏期明显延长，15mg亚甲蓝磁性微球组术后12d恢复正常，15mg阿霉素磁性微球组持续30d仍未恢复。两亚甲蓝磁性微球组脊髓背角结构正常，5mg阿霉素磁性微球组脊髓背角破坏轻微，而15mg阿霉素磁性微球组脊髓背角破坏明显，所有组的脊髓前角未见损毁；除假手术组外，吞噬明胶微粒和Fe3O4的吞噬细胞均集中在背角区域。 结论： 1.本研究所制备的神经损毁剂磁性微球具有很好的靶向性，亚甲蓝及阿霉素磁性明胶微球、阿霉素磁性葡聚糖微球符合作为靶向损毁脊髓背角的条件；亚甲蓝、苯酚、百里酚磁性葡聚糖微球药物释放速度较快，苯酚、百里酚磁性PLA及PLGA微球药物释放速度慢，是否可作为靶向损毁脊髓背角的有效药物需要在动物实验中进一步验证。 2.将神经损毁剂磁性微球注入蛛网膜下腔后，以外磁场为导向，微球集中于脊髓背角区，药物逐渐释放，靶向损毁脊髓背角感觉区，不损伤脊髓前角，阻滞痛觉传导，且不影响运动功能，具有“感觉－运动”分离作用，从而进行有效镇痛、减少并发症的发生是可行的。 3.本研究所采用的亚甲蓝磁性微球具有“靶向阻滞”作用，而不具有“靶向损毁”作用，有望开发成一种超长效镇痛剂。阿霉素磁性微球具有“靶向损毁”作用，可作为有效的治疗顽固性疼痛的靶向神经损毁剂。 |
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