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Update on Clinical Application of Vasopressin

王倩综述 王天龙 杨拔贤审校

Qian Wang， Tian－long Wang， Ba－xian Yang

ABSTRACT

　　Vasopressin， synthesized in the hypothalamus， is released by increased plasma osmolality， decreased arterial pressure， and reductions in cardiac volume. Three subtypes of vasopressin receptors， V1， V2， and V3， have been identified， mediating vasoconstriction， water reabsorption， and central nervous system effects， respectively. Vasopressin and its analogs have been studied intensively for the treatment of states of “relative vasopressin deficiency，” such as sepsis， vasodilatory shock， intraoperative hypotension， and cardiopulmonary resuscitation. Moreover， the new indications for the use of vasopressin in patients with chronic liver disease have been investigated.

　　Key words： Arginine vasopressin; Anesthesia

　　血管加压素（Arginine Vasopressin， AVP）又称抗利尿激素、精氨酸加压素，是一种由下丘脑合成的九肽化合物，对于渗透压的调节、心血管系统调控以及内稳态的维持起着非常重要的作用。AVP受体有三个亚型，V1、V2和V3。V1受体分布于多种细胞包括血管平滑肌细胞，V1受体的激活引起血管收缩；肾集合管细胞有V2受体表达，介导水的潴留；V3受体主要分布于中枢神经系统，特别是垂体前叶，V3受体的激活调节促肾上腺皮质激素的分泌。外源性AVP必须经肠外途径给药。

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静脉给予外源性AVP数分钟即可起效。AVP主要通过肝脏和肾脏代谢，只有一小部分通过尿液排出。AVP血浆半衰期为4分钟~20分钟，因此需要持续输注以维持其作用。近期研究发现了血管加压素新的适应症，包括心肺复苏（CPR）、败血症性休克、术中低血压和门脉高压。

一、血管加压素的生理功能

　　血管加压素在渗透压调节、心血管稳定以及内稳态维持方面发挥重要作用，同时也是促肾上腺皮质激素的促分泌剂，并影响人的认知、学习和记忆。

　　1．渗透压的调节

　　当细胞外环境渗透压升高时，大细胞神经元作为渗透压感受器的活化次数增加，并向血液中释放血管加压素。在肾脏，血管加压素通过V2受体作用于集合管细胞，增加水的重吸收，降低血浆渗透压。

　　上述系统功能不全称为“尿崩症”，肾脏细胞V2受体系统基因突变可以引起肾性尿崩症（外周性尿崩症）。中枢性尿崩症血管加压素释放减少可以是特发性或继发性。

　　血管加压素的渗透压调节功能可以用合成的选择性V2受体激动剂去氨基精加压素（DDAVP）替代。DDAVP可以口服，但是经鼻给药还是治疗尿崩症的最常用给药方式。

　　2．心血管系统功能的调控

　　首先需了解血管加压三大系统，即交感神经、肾素－血管紧张素系统和血管加压素系统。当其他神经体液血管加压系统完好，内源性血管加压素对血流动力学的稳定作用不大，但是，当其他系统功能受损时，如全麻和硬膜外联合麻醉情况下或有体位性低血压和自主神经功能不全的病人，即使是血浆中血管加压素很小量的增加（＞2pg/ml），也可以通过增加外周血管阻力维持血压。

　　严重低血压情况下AVP普遍增加，说明血管加压素在严重血流动力学不稳定状态时的重要作用。

　　3．促肾上腺皮质激素分泌和AVP的中枢调节功能

　　虽然促肾上腺皮质素释放激素（CRH）是主要的促进促肾上腺皮质激素分泌的物质，但是CRH和AVP都可以和垂体前叶细胞结合，调节促肾上腺皮质激素的释放，且两种激素的联合作用远远超过单个激素作用的简单相加。

　　血管加压素通过V3受体（以前称为V1b受体）作用于垂体前叶细胞。它对体温调节、认知、记忆以及行为调节均有影响。

　　4．止血

　　应激状态下血液凝结的速度增快。氨基精加压素（DDAVP），属于选择性V2受体激动剂，可以增加血浆中凝血因子Ⅷ和vWF因子的浓度。DDAVP副作用小，因而被广泛用于治疗出血性疾病。对因子Ⅷ和vWF因子的浓度低但仍能检测到的病人，如轻度甲型血友病和I型von Willebrand病，推荐在围手术期给予DDAVP以增加因子Ⅷ和vWF因子的浓度，推荐使用静脉给药。

　　5．妊娠期血管加压素的浓度

孕妇血浆AVP的浓度与孕前没有差别。

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二、血管加压素的临床应用及治疗策略

　　1．麻醉期间顽固性低血压

　　全麻和绝大多数麻醉药物都会影响心血管系统的调节，导致交感神经活性下降，血管平滑肌张力降低。另外，越来越多的病人使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），有时还联合使用β－受体拮抗剂，使血压维护受到损害。有病例报道服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的病人在麻醉过程中出现低血压，给予三次肾上腺素或去氧肾上腺素后仍无反应，而给予血管加压素V1受体激动剂特利加压素（1mg）1分钟之内可以显著升高血压，且维持时间较长^[1]。冠心病是使用特利加压素的禁忌症。

　　硬膜外麻醉特别是胸段硬膜外麻醉阻断了血管系统和肾上腺的神经支配，同时也阻断了神经激素反应包括肾素释放，而血管加压素的浓度会增加。因此，接受硬膜外麻醉的患者，特别是联合全麻和正压通气患者，术中发生低血压的风险很大。给予这些患者外源性AVP十分必要，但目前尚缺乏数据加以证实。

　　当出现术中低血压对儿茶酚胺反应不佳时，特利加压素一次给药1mg是较好的治疗方法，特别是使用肾素－血管紧张素系统抑制剂的患者^[2]。特利加压素静脉给药后转化成赖氨酸加压素，产生的血管加压作用可持续8小时。但是，特利加压素减少内脏血流灌注及氧的输送，应用时应谨慎，特别是有动脉闭塞性疾病的患者。

　　2．血管加压素在败血症中的应用

　　败血症休克的特点是尽管儿茶酚胺浓度增加，肾素－血管紧张素系统激活，血管扩张和低血压仍然常见。血管平滑肌收缩障碍可能部分是由于血浆血管加压素浓度过低所致。与心源性休克病人相比，败血症休克病人血管加压素浓度降低。虽然败血症休克早期血管加压素浓度升高，但是休克发生后就会急剧下降到很低浓度^[3]。这种血管加压素相对不足可能是由于下丘脑AVP储备的早期耗竭，MRI上表现为T1信号消失，这是败血症休克病人垂体后叶血管加压素含量减少的特征性表现^[4]。血管扩张性休克病人容量负荷的心肺传入信号受到抑制或高的儿茶酚胺浓度也可以引起血管加压素水平下降。另外，动物试验发现内毒素血症时，细胞因子介导的下调作用使血管加压素V1受体在肝、肺、肾、心脏的表达减少，进一步加重血流动力学状态的恶化^[5]。

　　败血症休克病人输注AVP（0.01U/min）可以增加其血浆浓度至30pg/ml，表明AVP分解的增加并不是造成败血症病人血浆浓度过低的原因。此外，输注AVP（0.01～0.04U/min）可以在给药后数分钟增加外周血管阻力和动脉血压^[6]。使用低剂量血管加压素（0.04U/min）目前还没有关于增加肺血管阻力或肺动脉压的报道，也没有出现心脏并发症、电解质、血、尿渗透压改变或代谢改变^[7]。事实上，如果患者治疗前没有出现无尿，使用血管加压素治疗后其尿量和肌酐清除率均有显著增加^[8]。但是应当限制剂量，以免出现不良后果。中等剂量的AVP（0.04U/min）不会引起严重的消化道血流灌注不足。大剂量AVP（超过0.1U/min）可能引起肠系膜及肾脏缺血和心脏指数、氧输送和氧摄取的减少^[9]。单独使用AVP作为血管加压药时，需要给予大剂量（可高至1.8U/min）以维持血压^[9]。已报道的输注AVP的其他副作用包括血小板严重减少，肝酶升高，胆红素升高等，但对凝血功能并没有损害^[10，11]。也有报道称血管加压素外渗可造成局部皮肤严重缺血坏死^[12]。

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