二、交感神经系统在炎症痛中的作用

    周围神经和组织损伤出现炎症后，初级感觉神经元表现出对肾上腺素能受体激动剂和交感纤维传出冲动异常敏感，交感节后神经元传出冲动可以引起初级感觉神经元敏感和兴奋。

    A  交感神经在炎症痛中的作用

   （1）临床发现，交感神经阻滞可以明显减轻灼性神经痛和反射性交感神经营养不良患者的疼痛和痛觉过敏症状，证明交感神经兴奋与否与疼痛轻重有密切的关系；这种与交感神经密切相关的疼痛称为交感维持性疼痛（SMP）。

   （2）Hassantash等治疗1564例各种疼痛病人，其中54例上或下肢灼痛病人，反复作交感神经阻滞术，随着阻滞次数增加而疗效越来越差，最后对这些病人作相应部位交感神经切除术并随访1～6年，疼痛症状完全缓解。说明这些高度敏感或交感神经功能亢进性疼痛病人，交感神经切除是一种有效的治疗选择，也说明交感神经参与疼痛全过程。

   （3）交感神经功能紊乱是导致肢体或器官疼痛的原因之一。抑制交感神经活性不仅减少疼痛冲动向脊髓后角传递，减轻疼痛症状，而且可以提高神经及组织器官的血供，改善营养和促进组织修复。

    B  外周去甲肾上腺素在炎症痛中的作用

   （1）去甲肾上腺素（NE）既是中枢递质，主要来自脑干等部位；又是外周递质，来自交感传出神经末梢的曲张体。NE在脊髓水平起着抗伤害感受作用，且与阿片类物质有协同作用。然而，NE在外周对痛传入信息的影响与在中枢的作用截然不同。

   （2）Ali等对12例SMP的病人皮内注射NE，发现患侧出现明显疼痛，给酚妥拉明后疼痛大大减轻，结果支持在SMP发生机理中肾上腺素能受体起重要作用。

   （3）关于NE作用机制，一种意见是NE诱导的痛觉过敏依赖于交感节后神经元（PGSN）和PGI₂。交感神经切断可预防氯仿或磷酯酶C诱发的NE大量释放所致的痛觉过敏。另一种说法是，NE引起血管收缩，局部血流可减少49％左右，组织缺血而诱发疼痛。Drummond对NE引起收缩血管在辣椒素导致的热痛觉过敏中的作用进行研究，发现使用血管扩张剂硝普钠后痛觉过敏受到抑制，结果支持辣椒素致炎后NE引起的热痛觉过敏中存在缺血机制。

    C  依赖交感神经的炎症介质在炎症痛中的作用

   （1）炎症过程是一个复杂的生物化学与细胞反应过程，炎症表现是（至少部分是）由特异性炎症介质作用所致。这些炎症介质增强疼痛，除前述的NE外，还有一些炎症介质直接或间接通过PGSN来表达其痛觉过敏作用。

   （2）缓激肽（BK），通过血浆外渗引起疼痛，抑制它的产生可减轻疼痛，BK诱导的血浆外渗有赖于PGSN末梢的存在，是一种重要的交感依赖性炎症模型。膝关节内注射BK引起血浆外渗迅速增加和滑膜内中性粒细胞增多，可被交感神经切断术阻滞，证明它们对交感神经有依赖性。

   （3）神经生长因子（NGF），既是一个致痛物质，也可能治疗疼痛。交感神经切断或抑制NGF产生可显著减轻其诱导的痛觉过敏。NGF也可使皮肤伤害感受器快速激活并致敏，这些作用需要完整的PGSN参与。NGF也有显著改善疼痛作用，应用它治疗某些疼痛是安全的。

   （4）IL-1β和IL-8，IL-1β对疼痛的影响与P物质释放有密切关系，交感神经系统的激活在全身抗炎反应中的重要作用。但可被β-受体阻滞剂、多巴胺受体拮抗剂和胍乙啶抑制，而降低它的致痛作用。临床病例证明IL-8在某些慢性疼痛疾病中起重要作用。

    D  抑制交感神经及其介质治疗炎症痛

    传统的观点认为，交感神经阻滞仅仅影响肢体血流，而且其它益处如减轻疼痛，必定与血流增加、清除蓄积的、有毒的代谢产物有关。交感神经系统对各种致痛炎症介质有增强痛觉过敏作用，因而可以解释为什么抑制交感神经及某些介质释放具有良好的治疗作用。交感神经阻滞或切除或用药物拮抗交感神经活性或抑制炎症介质的释放等都可能是治疗炎症痛的有效措施。如术前口服可乐定0.2mg可降低血浆和脑脊液中TNFα等炎症细胞因子含量，减轻手术疼痛和交感神经张力，减少术后吗啡用量。可见，抑制交感神经及其介质是治疗炎症痛的一个重要方面。

三、疼痛、镇痛与免疫

    疼痛是机体炎症、创伤等时的伴随症状，急性或慢性的疼痛都可能抑制机体的免疫系统，给机体造成进一步的伤害；同是机体的免疫系统在疼痛的发生、发展中也起了重要的作用。

    A  疼痛是一种与组织损伤和潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。

    近二十年来，随着生命科学与技术的迅猛进展，有关疼痛与镇痛基础和临床的研究也有长足的进步。免疫系统和神经内分泌系统共同构成机体一个复杂的调节网络，保护机体对各种刺激做出适应性防御反应，以维持机体自身内环境的稳定。

    B  免疫系统在疼痛发生、发展中的作用

   （1）以往，学者们通过各种动物模型研究疼痛的发生及其中枢敏化（痛觉过敏）的可能机制，包括交感神经兴奋、脊髓的NMDA-NO-前列腺素系统的激活和外周神经处5-羟色胺、前列腺素、缓激肽水平增高等，最近研究发现免疫系统中的免疫细胞、免疫分子也可能在疼痛的发生、发展中起了重要的作用。认为免疫系统是外周病理性疼痛引起中枢神经系统痛觉敏感化的中间感觉放大器官。

   （2）很多学者研究证实病理性疼痛的发生与外周及中枢神经系统处的细胞因子如TNE-α、IL-1、IL-6的作用有关。临床病例中也发现了IL-1β与疼痛的关系：Alstergern等发现慢性颞下颌关节炎病人的关节腔滑液中IL-1β水平升高，而且其水平高低与这类病人的疼痛轻重程度相关。

   （3）免疫系统通过免疫细胞及细胞因子参与疼痛的发生和信号的传导的同时，也可产生和分泌内源性阿片肽对局部的疼痛进行调节。现已证实，各类免疫细胞均可表达阿片受体，某些免疫细胞还具有合成、释放阿片肽的能力。

    C  疼痛对免疫系统功能的影响

   （1）疼痛是许多疾病和创伤的常见的症状或体征，适度的疼痛即生理性疼痛是机体不可缺少的警告系统，可以防止机体受到进一步的伤害，而过强的疼痛或长期慢性的病理性疼痛，将导致机体不良的应激反应，进而引起机体产生一系列的病理生理改变。

   （2）以往由于疼痛常常伴随着手术、创伤、炎症、肿瘤等出现，而且手术、创伤等对机体免疫功能的抑制已研究很多并得到人们的认可，因此往往忽略了疼痛因素在其中所起的促动作用。随着疼痛、镇痛的基础和临床研究的逐渐深入，其对免疫功能的影响越来越受到人们的关注。

   （3）至于疼痛通过什么机制抑制机体的免疫功能，有人认为是疼痛应激引起机体促肾上腺皮质激素释放激素分泌增多，作用于神经-内分泌-免疫调节网络，使免疫细胞内合成释放β-内啡肽，而这种内源性阿片肽是重要的免疫调节物质，可影响免疫系统的功能，产生免疫抑制效应。

    D  镇痛药物对免疫的影响

   （1）镇痛可以缓解病人的痛苦，减轻因疼痛所造成的不良反应及免疫抑制，因此很多医学工作者从基础到临床积极研究各种镇痛方法，其中药物治疗是疼痛治疗最基础最常用的方法，典型的镇痛药为阿片类生物碱及其合成代用品，吗啡是其代表药物。吗啡具有中枢镇痛作用，可缓解疼痛引起的免疫抑制，但吗啡本身又有免疫抑制作用。在研究中发现给野生型老鼠长期喂吗啡，可导致其淋巴结萎缩胸腺中细胞比率下降。发现用药后其γ-干扰素刺激NK细胞，细胞毒作用及抗原依赖细胞细胞毒作用受到明显抑制，并持续至停药后的24h，吗啡可抑制机体的细胞免疫功能。吗啡的镇痛效应和抑制免疫效应在时间上是一致的，即吗啡在发挥镇痛作用的同时亦对机体产生免疫抑制。

   （2）由于吗啡全身应用存在较多的负面效应，因此人们探索其他的给药途径或药物进行镇痛治疗。许多研究表明，鞘内合用吗啡与局麻药，其吗啡用量比达到相同镇痛效果时全身用量大大减少，同时抑制免疫系统的作用也明显降低，有时甚至可改善因手术创伤给机体造成的免疫抑制。药物方面，目前曲马多在基础和临床中的应用及研究较多。

   （3）比较30例宫颈癌患者在手术前、手术后、镇痛药使用后2h（吗啡10mg或曲马多100mg肌注）血中淋巴细胞的增殖反应及NK细胞活性，发现术后全部病人淋巴细胞的增殖反应及NK细胞活性，并发现术后全部病人淋巴细胞增殖均受抑制，吗啡治疗组给药后2h仍低，曲马多组给药后2h恢复到基础水平；NK细胞活性在术后及吗啡治疗后2h无明显改变，而曲马多组明显表现为提高NK细胞的活性，因此认为用曲马多治疗慢性疼痛及术后疼痛比用吗啡好，可避免吗啡发挥镇痛作用的同时产生的免疫抑制。

    E  疼痛的免疫治疗

   （1）通过免疫途径进行镇痛治疗，是目前学者关注较多的治疗方法之一，在此基础领域的研究取得了一定的进展。通过非阿片受体途径进行镇痛治疗，从而避免阿片类药物的不良反应。

   （2）病理性疼痛的发生发展是由于中枢神经系统处的免疫细胞（如神经胶质细胞）活性增加，增加炎性因子的释放以及细胞因子的级联反应引起，因此设想抑制中枢神经系统处的免疫功能状态，可能产生止痛效果。

   （3）疼痛与机体免疫系统的关系十分复杂，如何调整好二者之间的关系，在进行镇痛治疗的同时如何避免影响机体的免疫系统功能，将是我们基础与临床研究的一个重要课题。

四、急性与慢性疼痛

    A  急性与慢性疼痛的概念及定义

   急性疼痛及与之相关的反应是由受伤或疾病产生的有害刺激、或者并没有真正的组织损伤而是肌肉或内脏功能亢进而引起的。严重的急性疼痛伴有‘搏斗（fight）或逃跑（flight）’反应，如急性焦虑，而慢性疼痛常与植物性功能表现相关，类似于抑郁症所见到那些表现。这意味着病人可能有严重的慢性疼痛但看起来并不苦恼。对于缺乏慢性疼痛个人经历的医生说，很容易忘记这点。

   大多数人了解疼痛通常是来自急性疼痛的人个经历——牙痛，头痛，碰伤或扭伤，所有这些都较快地过去了。相比之下，慢性疼痛是一种状态而不是一个事件，它有以下特点：

   ·不可能预测何时将结束

   ·经常是越来越坏而不是更好

   ·经常传递消极信息

   ·时常发展到占据病人全部注意力，而使之与周围世界隔绝

    事实上，慢性疼痛没有标准的定义，通常定义为超过6个月时间的疼痛（Sternbach 1974），当有限的治疗即有益时，这样一个定义没有构成病理生理学意义，大多数急性情况在2～3周内即治愈，如果在治愈后疼痛仍然存在，就应该考虑是慢性的。

    B  有用的定义

    急性疼痛（Bonica 1990），是一群复杂而不愉快的感受，知觉和情感上的体验，伴有自主的、心理学的和行为的反应。

    慢性疼痛（Bonica 1990），疼痛持续一个月超过急性病一般的进程，或者超过受伤愈合的合理时间，或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关，或者经数月或数年的间隔时间疼痛复发。

    C  急性和慢性疼痛比较