Advancement in Epidural or Spinal Analgesia for labor pain with non-opioids drugs

【Abstract】Epidural analgesia (including combined spinal-epidural analgesia) is now the most effective forms of pain relief in labor. Besides of local anesthetics and analgesics, some other drugs, including neostigmine, clonidine, epinephrine, midazolam, magnesium, adenosine, and so on, were injected into epidural or subarachnoid space to prolong duration of analgesia or to reduce consumption of local anesthetics and analgesics. This paper reviewed the research progress in epidural or spinal labor analgesia with these non-opioids drugs, involving in its efficacy, safety and effects on the mother and the neonate.

【Key words】Labor analgesia; epidural;  intrathcal

硬膜外阻滞或腰麻－硬膜外联合阻滞是目前最有效、也最值得推荐的分娩镇痛方式^[1]，对产妇和新生儿的不良反应相对较小。大多数单位都采用低浓度局麻药（0.0625%～0.125%布比卡因或罗哌卡因）复合阿片类镇痛药（2 mg/ml芬太尼）行硬膜外阻滞，或者小剂量局麻药（2.5mg布比卡因或罗哌卡因）与小剂量阿片类药物（1.5mg苏芬太尼或25mg芬太尼）联合蛛网膜下腔（鞘内）给药之后再行硬膜外镇痛。除了局麻药和阿片类镇痛药外，硬膜外或鞘内注入其它一些药物可达到延长镇痛时间、改善镇痛质量和（或）减少局麻药及阿片类镇痛药用量的目的。

一、新斯的明

新斯的明是胆碱酯酶抑制剂，椎管内给药，通过抑制脊髓背角内源性乙酰胆碱（Ach）的分解，使作用于Ach受体的药物浓度升高而抑制伤害性信息的传递，产生抗伤害效应。

鞘内给药的研究表明，尽管新斯的明与局麻药及阿片类镇痛药有协同作用，但鞘内注射剂量即使低至10mg时仍存在严重的胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻等），而这个剂量已经不能增强布比卡因的镇痛作用了，因此鞘内注射新斯的明不能作为常规的给药方式用于分娩镇痛^[2]。

硬膜外腔单独注射新斯的明时，剂量较小则镇痛作用不明显，达到750mg 时可产生47min左右的有效镇痛，但产妇的胃肠道不良反应会有所增加^[3]。与局麻药合用，4mg/kg新斯的明复合10mg罗哌卡因可产生与20mg罗哌卡因等效的镇痛，却没有明显的副作用^[4]。与10mg 苏芬太尼联合给药，500mg新斯的明（约6～7mg /kg）可产生与硬膜外注射20mg 苏芬太尼相同的镇痛作用（10min内有72％、15min内有85％的产妇VAS疼痛评分降至30mm以下，平均持续时间119min），与单用20mg苏芬太尼相比，瘙痒及恶心呕吐的副反应大大降低，并且没有明显的呼吸、循环及其它不良反应，对分娩方式及新生儿也没有明显影响。将新斯的明剂量减至250mg则无效，增加至750mg也不能进一步增强苏芬太尼的镇痛作用^[5]。2％利多卡因3ml作为硬膜外试验剂量可以加快新斯的明、苏芬太尼混合液的起效，并延长其镇痛持续时间，而对运动功能的影响相对较小^[6]。

二、可乐定

可乐定是α₂肾上腺素受体激动剂，椎管内给药时，作用于脊髓背角α₂受体通过突触后机制产生抗伤害效应。

鞘内给药的研究表明，15～45mg可乐定不能明显延长布比卡因＋芬太尼^[7]或罗哌卡因＋苏芬太尼^[8]的镇痛时间，却可能造成产妇明显的低血压，从而影响到胎儿及新生儿的转归。因此，不推荐可乐定鞘内给药用于分娩镇痛。

改为硬膜外给药，单独注射可乐定时，剂量较小则无明显镇痛作用，剂量达到150mg可产生约1h左右的有效镇痛，但产妇低血压、镇静及胎心率异常的发生率明显增加^[3]。与局麻药联合使用时，可乐定增强硬膜外罗哌卡因镇痛的作用呈剂量依赖性，注射30mg 可乐定可将罗哌卡因的最低局部镇痛浓度（MLAC）从0.097%下降至0.081%；而60mg 可乐定可将罗哌卡因的MLAC显著降至0.035%，但是同时可能会增加产妇低血压及镇静的发生率，尽管如果及时处理,低血压不会对产妇及胎儿产生明显影响；更高剂量的可乐定由于可能增加胎儿心动过缓的发生率，因此是不可取的^[9]。Roelants等的研究^[3]表明，不复合局麻药时，硬膜外单次注射75mg 可乐定＋500mg 新斯的明可产生90min左右的有效镇痛，并且没有镇静、低血压以及胃肠道等不良反应，对分娩及新生儿也没有明显影响。与新斯的明相比，可乐定能明显减少之后硬膜外局麻药的使用量。离体实验^[10]表明，阿片类镇痛药如阿芬太尼和常用的局麻药如布比卡因、罗哌卡因能明显抑制大鼠子宫平滑肌对催产素的收缩反应，而可乐定对子宫平滑肌没有影响，因此可乐定明显减少硬膜外局麻药用量的作用在分娩镇痛中应该是很有意义的。

三、肾上腺素

一般认为硬膜外肾上腺素对局麻药镇痛的强化作用是由于其局部缩血管效应，延缓了局麻药吸收入血的结果。但研究发现，在没有局麻药的情况下，硬膜外肾上腺素本身依然能产生一定的镇痛作用，其机制可能与脊髓背角α₂受体激活有关^[11]。研究表明，硬膜外注射66mg肾上腺素（1:30万）可使布比卡因的MLAC从0.09%降至0.065%，但