晚期癌痛治疗进展

　　近年来研究显示，疼痛可分为生理性、病理性、癌痛性。癌痛性常为多部位、病理生理学改变复杂，疼痛的强度与病人的临床特点、疾病类型、疼痛的机制息息相关。肿瘤病

人常见症状有疼痛、抑郁及疲劳等，如肺癌患者主要表现有呼吸困难、疲劳、抑郁、疼痛，干忧生活质量，认识以上有助于提供较好的疼痛管理。癌痛治疗满意因子是第一周疼痛

缓解，第二周尽量减少严重疼痛复发，第三周维持稳定的止痛疗效，认为不同时机评估及不同治疗显得非常重要[1]。在许多临床医生调查中发现多数处理癌痛达不到WHO三阶梯口

服药物原则的要求，现提倡规范化疼痛治疗，显示急需要培训或接受教育，本文将介绍最近有关癌痛治疗进展，以供参考。

癌痛动物模型的建立

　　Medhurst等[2]介绍了著名的骨癌痛的老鼠模型，实验鼠胫骨内注射同系MRMT-1老鼠乳腺癌细胞后，在胫骨范围内肿瘤快速生长，出现骨质明显的改变，接种10~14天后，放射

学显示骨皮质和骨小梁广泛的破坏，20天后该胫骨完全破坏，同时，骨矿物质含量和骨密度明显下降，但骨肿瘤周围破骨细胞数量没有变化，然而，抗酒石酸磷酸盐染色显示肿瘤

内类似破骨细胞的大量多形核细胞增生。如果胫骨内注射热杀死的MRMT-1细胞，就无肿瘤生长。

　　胫骨内无论注射同系MRMT-1老鼠乳腺癌细胞，或注射热杀死的MRMT-1细胞，或生理盐水，19~20天后均未有体重和中心体温的变化，但注射肿瘤细胞或杀死的肿瘤细胞后老鼠的

一般活动性比对照组高，随着肿瘤的生长，老鼠活动性逐渐下降，12~14天后逐渐表现机械性触敏、超敏及后爪负重的阈值下降，上述表现在注射热杀死的MRMT-1细胞，或生理盐水

的老鼠身上没有观察到。老鼠的行为表现提示肿瘤细胞接种14~20天后进行抗伤害药物研究是一个适当的时机，因此，肿瘤细胞接种17天或19天后急性疼痛的吗啡治疗（皮下

1~3mg/kg）可产生剂量依赖性后爪对刺激撤退反应的减少，同时后爪负重增高；如果采用选择性COX-2抑制剂celebrex（皮下10~30mg/kg）疼痛治疗就没有观察到上述改变。

　　总之，老鼠胫骨内注射同系MRMT-1老鼠乳腺癌细胞能诱导骨癌的产生，为临床前提供了一个有效骨转移癌痛的动物模型，机械性触痛和超敏的发生与骨髓腔肿瘤的进展密切相

关，接种后10~20天动物的一般状况维持良好，吗啡的急性疼痛治疗有部分的效果，但换用选择性COX-2抑制剂celebrex时，效果就不明显。癌痛的病理生理机制不是太清楚，但有

意加强神经胶质纤维酸蛋白（GFAP）染色反映同侧脊髓的星形胶质细胞参与癌痛的发生。

癌痛病人爆发性疼痛的特点与处理

　　癌痛病人传统上分癌性疼痛、非癌性疼痛或两者兼之，治疗这些病人主要是根据不同的肿瘤、不同的解剖位置及熟悉的典型症状特点，了解与癌痛有关的病因学从而认识癌痛

的复杂性及治疗。爆发性疼痛定义为：在有效镇痛药物治疗期间，病人的疼痛突然性发作[2]。414例癌症住院病人，33例因病情不能参与，136例无痛，其中245例报告疼痛404次，

每例病人1~5次，89%（218例）病人发生爆发性疼痛，爆发性疼痛可分类为躯体痛（46%）、内脏痛（30%）、神经病理痛（10%）及混合性疼痛（14%），其中38%的疼痛是严重或剧

烈痛，每天爆发性疼痛发作平均4次，范围为1~14次，大多数病人（59%）不可预测，72%病人持续时间少于30分钟，75%病人对疼痛控制不满意。总而言之，爆发性疼痛在癌痛病人

中是常见的、发作频繁、持续时间短、不可预测、与慢性疼痛无必然联系，治疗上较困难[4]。

　　治疗爆发性疼痛的前提是护士发现的重要性，应用测量工具、精确的评估，针对爆发性的特点，要求采用快速起效，维持时间较短的药物控制。有报道[5]11例病人应用舌下芬

太尼滴定（SLFC）取得了一定的效果，其中6个病人10分钟疼痛减轻，9个病人15分钟减轻，18%病人效果非常好，36%较好，28%效果一般，18%效果差。与常用止痛药物比较，舌下

芬太尼滴剂优良率46%，一般36%，较差18%。舌下芬太尼滴剂的优点在于应用方便、快速起效、无相关困倦等全身系统副作用，仅有2例病人述说口干、口苦，2例认为舌下保留药物

困难，64%病人同意继续应用此药，虽然舌下芬太尼滴剂安全有效，但随机双盲的对比研究及剂量范围需要进一步探讨。

　　经口腔粘膜芬太尼滴定（OTFC）也是一种选择，相对吗啡片剂，OTFC起效快、效果好，其副作用有困倦、头昏、恶心、呕吐、迷惑，其剂型可制成好味道或棒棒糖，对小儿极

有吸引力，但要防止误食。在即时吗啡控制爆发性疼痛效果不佳时，可以试用OTFC[6]。有人试用经鼻滴苏芬太尼治疗也有效。

常用癌痛药物的效能

　　1995年德国开始应用经皮芬太尼贴剂[7]，收取的资料有1005例疼痛病人，其中男506例，女499例，平均年龄60岁，范围20~92岁。大多数是癌痛，有11例是慢性疼痛，记录每

个病人0、3、6、18、30天、每个月治疗后的结果。181例病人观察前已在用药，824例无用芬太尼贴剂药史，其中55%正在应用第三阶梯的阿片药，23%在用第二阶梯的阿片药，8%病

人在用非阿片镇痛药，14%病人不定期的应用镇痛药。大多数经皮芬太尼治疗的病人均是以前口服其他药物效果不佳或因胃肠道反应影响口服药物者。开始芬太尼剂量为0.6~9.6

mg/d (25~400ug/h) ,中位数1.2mg/d (50ug/h)，以后剂量逐渐增加，四个月后剂量增至2.4mg/d(100ug/d)，48%病人应用芬太尼贴剂直到临终，10%病人效果差停止治疗，10%病人

改用其他镇痛剂，5%病人因其他症状而停药，6%病人拒绝用芬太尼贴剂，16%病人采取联合用药方法，5%病人因其副作用而中断治疗。有7个病人出现呼吸困难，且2例呼吸停止而需

要人工呼吸7小时，恢复后无后遗症发生。

　　总之，德国调查显示经皮芬太尼治疗疼痛安全有效，推荐用于中度到重度癌痛，甚至可认为第三阶梯药物治疗的一线药物。其原理与缓释吗啡一样，机体吸收速度恒定，有不

同的剂量，一次贴剂可维持三天（72小时），以后的开放研究也表明效果良好，尤其是病人便秘少。

　　在WHO三阶梯口服药物基础上，发展NSAIDs类选择性COX-2抑制剂，经粘膜吸收的芬太尼柠檬酸盐，结合阿片类激动剂或拮抗剂，以建立新的平衡镇痛（镇痛效能与副作用最佳

比），如在阿片类药治疗癌痛的过程中，随着剂量的增大，可辅助应用NSAIDs药物或其它，减少阿片类药的用量及减少便秘的发生。

　　对于口服阿片类药物效果不佳时，可改用非肠道阿片类药物治疗，非肠道阿片调整了镇痛和副作用之间的平衡，报道效果改善率达71%，如皮下或静脉途径是一个较好的选择，

也就是说用药途径的改变相当于药物的转换。许多学者提出平衡镇痛的概念，即包括给药途径变化、阿片类药选择、辅助性药物的联合应用等[8]。现阶段吗啡给药途径有口服、皮

下、直肠、静脉、硬膜外和脊髓，可以变化或联合应用。近有报道局部吗啡可治疗皮肤的良性或恶性溃疡疼痛。

　　癌痛病人静脉快速滴定吗啡与口服即时吗啡的转换非常有效[9]，严重的癌痛病人可采用静脉快速滴定（2mg/2min）吗啡直至疼痛缓解或明显副作用出现，大约估算静脉4小时

的药物总量，然后换算成24小时的剂量，该24小时剂量立刻按1：2或1：3换成当天的即时口服剂量给了。结果表明：病人的疼痛缓解在静脉给药后平均9.7min (95%的可信区间

7.4~12.1min)，有效开始缓解疼痛的吗啡平均剂量为8.5mg (95%可信区间6.5~10.5mg)，该剂量吗啡转换成口服即时吗啡维持至病人出院。

　　M-6-G（吗啡-6-葡萄糖醛酸）和M-3-G（吗啡-3-葡萄糖醛酸）是吗啡的主要代谢产物，两者均有药理活性，但效能不一样，M-6-G主要产生镇痛、镇静作用，M-3-G产生行为兴

奋和可能拮抗镇痛效应。但长期口服吗啡缓释剂药代动力学变化有矛盾之处，研究表明[10]：血浆吗啡、M-6-G、M-3-G浓度与每天的吗啡剂量是成正相关，但血浆吗啡、M-6-G浓度

、M-6-G/M比例与疼痛程度及镇静效果无相关，其中79%病人述说口干副作用，发现口干病人血浆吗啡、M-6-G浓度高于其他病人。

　　美散酮是一种人工合成阿片类药物，其有独特的药代动力学和药效学，独特的剂量和药物相互作用。许多临床研究和病例报道均证明：美散酮可成功用于癌痛病人的治疗，美

散酮通常作为第二线或第三线药物的镇痛，使用美散酮镇痛的病人，如转换成其他阿片类药镇痛往往效果不好，但对其他阿片类药反应差的癌痛美散酮可能有效[11]。

　　硫酸镁可减少动物神经病理性疼痛反应，临床上可缓解术后疼痛和偏头痛。静脉用药对癌症病人神经病理性疼痛有效[12]，12例病人由肿瘤侵犯臂丛和腰骶神经丛产生神经病

理性疼痛，等分两组分别静注硫酸镁500mg和1g，均有5例病人疼痛明显缓解，可持续4小时以上，无明显的副作用，推测其机理为镁离子可阻断NMDA受体。治疗神经性病理疼痛辅助

性用药的扩展，NMDA受体拮抗剂的应用表现在辅助镇痛和抗阿片类耐药。

　　硝酸甘油5mg/24h贴剂辅助口服吗啡止癌痛，可减少病人的吗啡剂量、降低耐药性及高剂量口服吗啡的副作用，如瞌睡、便秘等，其机理在于经皮硝酸甘油释放NO协助镇痛[13]

。

癌痛辅助治疗新药

　　Olanzapine是非特异性抗精神病药物，是非典型的神经肽类，动物实验中显示有抗伤害效应，近二年临床用于辅助阿片药镇痛，改善认知功能和焦虑状态，还可用于预防癌痛

治疗中阿片药物的恶心、呕吐，无锥体外系反应及其他不良反应，推荐剂量为5mg[14]。

　　Venlafaxine（18.75mg）治疗乳腺癌痛有效[15]，Venlafaxine与阿米替林均属抗忧郁药，但Venlafaxine无抗胆碱能作用，因此，临床应有较好的耐受性，较高剂量可有效缓

解癌痛。

　　Mirtazapine （15mg~30mg）睡前用药可以改善癌痛病人多种症状，如忧虑、疼痛、失眠、食欲及体重等生活质量，无明显的剂量依赖性[16]。

　　鞘内注射倍他米松1~4mg可以缓解顽固性骨盆、会阴癌痛，10分钟起效，可维持5天以上，睡眠、食欲及活动改善，无明显副作用[17]。

　　根据基础研究发展，人们认为病理性疼痛的发生发展是由于中枢神经系统处的免疫细胞（如神经胶质细胞）活性增强，增加炎性因子的释放以及细胞因子的级联反应引起，因

此设想抑制中枢神经系统处的免疫功能状态，可能产生止痛效果；于是在大鼠神经根痛模型中，鞘内注射免疫抑制剂氨甲喋呤，发现大鼠神经根痛得到缓解，而神经胶质细胞活性

并无改变，与上述的临床结果有异处同工，虽然这其中的机制并未完全阐明，但终究为疼痛治疗提供了一个新的研究方向。

癌痛治疗中方法发展

　　90%癌痛按WHO三阶梯口服药物原则止痛有效，10%病人需要进一步侵入性止痛治疗：包括椎管内置管注药法、神经阻滞和神经外科干预法。治疗前尽量明确疼痛的原因，仔细评

定其抗肿瘤的治疗，治疗选择上考虑疼痛的类型、病人的功能、附合的其他疾病及心理的困惑。当药物治疗或副作用不能耐受及其他止痛方法不能解决问题的时候，应该想到外科

手术，但病人个体差异较大，术前需要明确神经支配，效果并不是百分之百，有人称知为外科减痛术。

　　一例胰腺癌痛病人经胸腔镜辅助手术切除交感神经和胰十二指肠包块，疼痛完全缓解，另外报道5例根治性切除胰腺包块，包括部分腹腔动脉、神经丛、胰十二指肠，手术边缘

可遗留远侧胰腺、脾及左肾上腺。术后顽固性腹痛或背痛立即消除，术中无需动脉、胃肠道重建，也不输血，手术无死亡率，术后有4例病人出现并发症，均经药物治疗解决。组织

病理检查切除的标本显示全部病人的癌肿侵犯了腹腔神经丛[18]。

　　转移性骨痛是前列腺癌病人常见症状，前列腺癌转移骨痛的治疗策略集中在减弱雄激素、骨放射及双磷酸盐（bisphosphonates）应用，能否延长生命要等远期观察结果，间隙

性减弱雄激素有利于减少雄激素降低后的副作用，顽固性雄激素增多导致骨痛发生率高，局部放疗效果明显，副作用仅为骨髓抑制，如应用双磷酸盐，则可能少见[19]。

　　激光辅助药物治疗癌痛，使药物效能提高18%，应用WHO推荐的可见镇痛激光治疗癌痛，使药物副作用下降了三成或表现不明显，生活质量指数提高了27.5~55.0%。

　　足底按摩（足反射）可辅助阿片药类减轻乳腺及肺癌患者的疼痛和焦虑，按摩人员可经短期培训，每个病人共需30分钟。

重视儿童癌痛治疗

　　虽然小儿肿瘤的治疗取得了可喜的成绩，所有的生成率超过70%，但肿瘤的继续发展使得癌肿的死亡仍是小儿疾病死亡的主因，1998年美国2500儿童死于相关肿瘤，死亡率高于

儿童哮喘、糖尿病、胆囊纤维化、先天性异常及获得性免疫功能缺陷症等。小儿肿瘤护理协会是美国的专业组织，主要护理儿童和青少年肿瘤病人及他们家属，该协会培养高标准

的护理队伍，团结家属参与合作，积极地应用药物和非药物方法预防和缓解癌痛是第一目标[20]。

　　欧洲对小儿癌痛的管理也非常重视，管理儿童癌痛的经验标准是尽量减少心理的困惑和生理的反应，目前有药物治疗和非药物治疗，但针对个体的治疗非常重要，首先要有一

项与年龄相对应的疼痛评估指标，正确地评估儿童的现状，阿片类和非阿片类可适用局部、全身及硬膜外注入，主张抗肿瘤治疗的同时进行止痛治疗，有利于生活质量和生存期延

长。癌痛儿童部分存有疼痛敏感体质，需要心理精神的干预治疗与药物结合。

癌痛治疗中护理的价值

　　一般生活质量包括正常工作、行走、睡眠、心情、与他人的关系、生活享受及一般活动等，88%晚期癌症病人生命中最后一年均面临疼痛困境，除医疗上积极治疗外，护理的综

合措施必不可少。苏格兰格拉斯哥南部针对慢性癌痛病人建立了综合护理通路机构（ICP），护理计划分三个部分，根据病人的状态分为一、二、三阶梯护理。该ICP运用传统和现

代方法结合，临床取得了良好的效果，提高了病人的生活质量[21]。

　　当前认为所有的健康专家应该懂得疼痛的测量和评估、个体的用药、副作用预防及常见的治疗手段，护士在医疗实践中应学习国家的标准法规、疼痛处理原则、急慢性疼痛管

理技巧。治疗慢性疼痛的目标是减轻疼痛、改善功能及提高生活质量。所有的疼痛治疗均涉及疼痛基本知识和技术、药物治疗、非药物的干涉技术，缓解疼痛是每个医护人员的责

任，有理由是每个病人满意。

　　作为癌痛病人的护理人员应学习了解阿片耐药机理，预防和逆转的方法，有助于正确地评估病人，针对性教育及管理。

社区家庭癌痛的服务与管理

　　先进的癌痛管理方法是至始至终的评估病人的状态、医务人员的交流、多学科合作、全部管理程序的再评估。其中社会心理、精神因素占据着重要的地位，如经常请精神健康

专家（心理学家、社会学家、精神护理学家及精神科医生）会诊，综合各方意见，提供良好的癌痛管理。临床药理师面对癌痛病人也需要与各方专家合作，监测用药过程、指导用

药及选择、观察结果，有必要进行临床研究。

　　目前，社区家庭许多晚期癌痛病人需要管理，面临的困难有获取处方用药、新信息、个体处方、预防副作用、治疗过程中的变化、新的或不常见的疼痛出现、同时治疗多种症

状。社区医生可以处理常见的疼痛，但对突发性或不寻常的癌痛，知识和技术方面均有欠缺，急需教育和培育[22]。

　　社区家庭癌痛治疗的困惑在于难以及时了解患者活动、睡眠、情绪好坏，研究发现与癌痛病人的交流非常重要，可以传播相关教育知识，深入了解患者的心态，如老人患者诉

说疼痛严重者少，可能是忍痛能力强或不愿诉说。提示急需病人教育，进一步研究与疼痛相关的边缘社会和行为模式。

　　调查发现家庭癌痛病人难以得到连续性护理，因此，社区家庭癌痛管理应发展适当的教育，建立自我护理的方法，不断评价结果不断地完善，调动社会各界力量，组织自愿者

队伍服务于癌痛病人，护理人员应主动与患者交流，要调动病人积极性参与治疗，努力使自我评估与客观评估相一致，正确引导治疗。国外已有关于癌痛病人和公众的疼痛教育的

教材，有利促进了社区家庭疼痛管理，癌痛护理进展显示区域性护士对家庭患者的疼痛教育对提高病人的生活质量有着重大意义[23]。

　　在癌痛治疗中极少数病人出现不愿意用药情况，主要原因有部分医生和家庭成员慢性疼痛管理的以前经验干扰；癌痛治疗中痛苦的经历，如严重便秘等；害怕药物的毒性，以

上提示有必要进行个体或家庭的交流，帮助正确地认识阿片用药的合理性。据了解40~50%肿瘤转移病人和90%终末癌痛病人临床可能也存在滥用药问题，包括成瘾和止痛效果差两方

面，癌痛医护人员正规培训极为重要，有人提倡医学生就应该接受癌痛治疗教育，教育方法有参观癌痛病人医院和家庭，与患者交流，接受年长护士的指导，从而了解癌痛治疗的

基本知识[24]。

乡村的癌痛病人管理

　　认识管理的特点、领导者的支持、内外基金、专业人员与政府部门的重视，应用大量的新方法代替传统的方法，培养教育新人，信赖同事是成功之路。

　　贫穷地区癌痛病人渴望疼痛治疗，他的知识仅来源于接触的医生，有时医患之间交流困难，疼痛的忍耐性较强，良好的疼痛管理在于普及教育，消除成瘾的恐惧，与医护人员

真诚的交流[25]。

小结

　　临床癌痛的治疗需要团结各方力量，从政府到领导，从医生到护士，从治疗到护理，从医院到社区家庭管理，程序性联合药物与其他技术，才能取得较好的效果，同时，程序

性综合方法仍在不断的发展和进步。

                                                         中山大学附属第一医院麻醉科 孙来保 潭洁芳