1.     瑞芬太尼在妊娠妇女及胎儿新生儿体内的药代特点

瑞芬太尼在孕妇体内的平均消除率为93.1 ml·kg^-1·min ^-1,是非孕妇女（41. 2 ml·kg^-1·min ^-1）的2 倍, 在同等剂量静脉注射后，临产者的血药浓度是非孕妇女的50%，可能与妊娠后机体血容量、心输出量、肾灌流量增加有关。在0～18岁的儿童中，瑞芬太尼的代谢和成人无异^[2]；与年长儿比较，婴幼儿新生儿体内药物分布容积大，清除速率更快。Kan研究了19例在硬膜外麻醉下实施择期剖宫产术的病人（无并发症），术中以0.1μg·kg^-1·min^-1的剂量开始持续输注瑞芬太尼，酌情增减0.05μg·kg^-1·min^-1，通过测定血药浓度发现新生儿脐带静脉与孕母动脉血内药物比率为0.88±0.87，证明了高脂溶性的瑞芬太尼容易通过胎盘，同时脐带动脉与脐带静脉血中的比率为0.29±0.07，表明瑞芬太尼在胎儿体内可快速代谢，同时新生儿无呼吸抑制发生^[3]。瑞芬太尼很少在血管外积聚，应用于分娩中对新生儿没有长时间呼吸抑制^[4,5]。

2.          瑞芬太尼在分娩镇痛中的应用

动物实验及体外实验中均没有发现瑞芬太尼存在致畸作用。虽然没有人类致畸作用的报告，但不推荐在妊娠早期（怀孕第15至56天）应用。

产痛具有间歇性，在第一产程潜伏期宫缩持续70s，滞后收缩20s疼痛出现并持续30s；在活跃期子宫收缩持续75s，在收缩后10s疼痛出现并持续40s，而规律的宫缩间歇从5min左右开始到后期宫缩间歇可小于1min。瑞芬太尼起效时间为30s，峰效应时间为1min，血浆时量相关半衰期（context-sensitive half time）为3至5min，作用时间为5至10min，独特的药理特性使其可能配合宫缩按需给药。

瑞芬太尼可有效的减轻宫缩痛，研究显示可缓解50%的基础疼痛强度。用于第一产程，对产程无负面影响^[5]。瑞芬太尼采用自控镇痛模式，单次剂量0.4μg•kg^-1，锁定时间 1min时镇痛效果优于笑气吸入^[6]；使用瑞芬太尼模式为单次剂量 40μg，锁定时间2min时镇痛作用优于哌替啶（单次剂量15mg，锁定时间10min）静脉自控，对新生儿无抑制 ^[7]。 Blair^[4]等应用瑞芬太尼单次剂量（0.25～1.0）μg•kg^-1，或复合背景输注剂量（0.025～0.05）μg•kg^-1•min^-1，锁定时间2min，可缓解产痛，但存在镇痛不全现象。瑞芬太尼复合异丙酚靶控输注在妊娠晚期引产镇静镇痛中应用，起始靶浓度瑞芬太尼为1ng·ml^-1，异丙酚为0.8μg·mL^-1，根据VAS评分<5，并且维持自主呼吸调整靶控浓度，瑞芬太尼的平均输注速率为0.056μg·kg^-1·min^-1，分娩期瑞芬太尼和异丙酚的平均靶浓度分别是2.2 ng·ml^-1 、0.8μg·ml^-1 ，瑞芬太尼的需要量与产妇年龄、产次、产程长短相关。

瑞芬太尼镇痛作用为剂量依赖型,其血浆浓度达到5～8μg•L^-1时（相当于成年普通人群0.2 ～1μg•kg^-1•min^-1的剂量）达到峰效应，而抑制切皮等伤害性刺激的Cp50 是4～6μg•L^-1,维持自主通气的Cp50 是2～3μg•L^-1，所以单独应用瑞芬太尼在不产生呼吸抑制的剂量下，镇痛作用是不完善的。

3.     瑞芬太尼在分娩镇痛中的不良反应

瑞芬太尼的副作用同其它阿片类药物一样。它在使用剂量小于5μg·kg时无组胺释放。呼吸抑制程度与剂量相关，普通人群静脉注射0.5μg•kg^-1瑞芬太尼后，呼吸抑制2.5min时达到高峰，15min后恢复，给予负荷剂量后以0.05μg•kg^-1•min^-1输注，呼吸抑制5min达峰值^[8]。在无外界刺激的情况下，持续输注0.05～0.1μg•kg^-1•min^-1可使分钟通气量下降50%，对呼吸的影响还在于诸如年龄、内科总体情况、疼痛和其它刺激等因素。不同的输注时间停药后10～15min自主呼吸能够完全恢复。轻度呼吸抑制在减少用量或停药后3min内完全恢复，深度呼吸抑制，停药后10min内自主呼吸即有一定恢复，必要时仍需用纳络酮拮抗。肌肉强直的发生与给药剂量及注药速度相关，单次剂量小于2μg•kg^-1时，未见此现象发生。应用瑞芬太尼缓解产痛，呼吸空气时的动脉血氧饱和度低于95%的发生率为17/35, 血氧饱和度下降与使用剂量无相关性，观察指标为90%时发生率为5/21。瑞芬太尼对血流动力学的影响为剂量依赖型，当单次给药剂量小于2μg•kg^-1时影响不大。产妇镇静评分升高是最突出的反应，但没有意识丧失的报道。

使用瑞芬太尼静脉分娩镇痛时，胎动可减少。在应用的起初20～60min内，18/80的产妇出现胎心改变，包括胎心减慢及基线变异消失，其意义尚不明确。有研究发现在复杂先心病新生儿中，瑞芬太尼似乎更容易引起心动过缓^[9]。应用瑞芬太尼镇痛后出生的新生儿Apgar评分及神经行为评分均在正常范围内,虽然脐静脉PCO2轻度增加,但脐带血气分析仍在正常范围，无证据显示存在长期的药物影响。目前尚无瑞芬太尼应用于分娩镇痛而导致严重母儿抑制的报道。

在国内外的临床研究中应用于普通人群还发现有寒战、发热、眩晕、视觉障碍、头痛、呼吸暂停、心动过速、高血压、激动、癫痫、潮红和过敏。另外还有一些较少见的不良反应，如焦虑、感觉异常、健忘等。

4.    不良反应的治疗

使用中出现呼吸抑制时应及时处理，可减小输注速率50%或暂时中断给药。瑞芬太尼延长给药不引起再发性呼吸抑制，但如果合用其它麻醉药物，由于残留作用在某些病人身上停止输注后30分钟仍会出现呼吸抑制，因此，保证病人离开前完全清醒和足够的自主呼吸非常重要。

低血压和心动过缓为剂量依赖性，可以预先给予适量的抗胆碱能药（如葡糖吡咯或阿托品）抑制这些反应。低血压和心动过缓可通过减小本品输注速率或合用药物来处置，在合适的情况下使用输液、升压药或抗胆碱能药。给予止吐药可减少恶心呕吐的发生，且不影响镇痛效果。

5.    瑞芬太尼镇痛的应用禁忌

（1）  因含有甘氨酸不能于硬膜外和鞘内给药。

（2）  已知对本品中各种组分或其它芬太尼类药物过敏的病人禁用。

（3）  重症肌无力及易致呼吸抑制病人禁用。

（4）  禁止与单胺氧化酶抑制药合用。

（5）  禁止与血、血清、血浆等血制品经同一路径给药。

（6）  支气管哮喘病人禁用。

小结

瑞芬太尼静脉病人自控分娩镇痛，与传统的全身用药方法相比镇痛效果好，新生儿抑制的副作用低。但仍存在轻度镇静、血氧饱和度可降低及有效剂量个体差异较大的现象，要求具备相应的呼吸监测及常规吸氧。瑞芬太尼输注应建立独立的输液通路。停药后，应清洗输液通路以防止残留瑞芬太尼的无意输入，避免当其它药物经同一输液通路给药时，可能出现的呼吸抑制。瑞芬太尼静脉自控镇痛对于不能进行椎管内镇痛的病人可能成为良好的替代，它的用药时机不受限制，但是出于安全考虑，停药时间最好距胎儿娩出15min以上。

参考文献

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3.  Kan RE, Hughes SC, Rosen MA, et al. Intravenous remifentanil: placental transfer, maternal and neonatal effects. Anesthesiology, 1998, 88: 1467-1474.

4.  Blair JM, Hill DA, Fee JPH. Patient-controlled analgesia for labour using remifentanil: a feasibility study. Br J Anaesth，2001，87：415-420.

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6.  Volmanen P, Akural E, Raudaskoski T, et al. Comparison of remifentanil and nitrous oxide in labour analgesia. Acta Anaesthesiol Scand. 2005, 49: 453-458.

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10. Volmanen P, Akural EI, Raudaskoski T, et al. Remifentanil in obstetric analgesia: a dose-finding study. Anesth Analg, 2002, 94: 771.