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Clinical Application of Flurbiprofen Axetil Microphere Injection in Perioperative Analgesia

张炜¹综述  王保国²审校

1．首都医科大学2004级硕士研究生

2．首都医科大学附属北京天坛医院麻醉和疼痛治疗科，北京

Wei Zhang¹，Bao－guo Wang²

1．Capital Medical University

2．Department of Anesthesiology and Pain Management，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing

ABSTRACT

　　Flurbiprofen axetil microphere injection is an intravenous formulation of flurbiprofen axetil，a new kind of non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）.It can target to the carcinoma，surgical or inflammatory site very quickly and inhibit the production of prostaglandin（PG），thus providing the benefits of anti-inflammation and analgesia and reducing the adverse reactions compared with its oral formulation.Perioperative analgesia，especially postoperative analgesia is becoming more and more important in recent years not only because it can reduce the postoperative pain patients suffer both physiologically and psychologically，but also because it is essential to patients’recovery and the avoidance of postoperative and postanesthetic

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complications.Transmission of pain signals evoked by tissue damage leads to sensitization of the peripheral and central pain pathways.Pre-emptive analgesia is a treatment that is initiated before the surgical procedure in order to reduce this sensitization.Many studies have comfirmed the effectiveness and reliability of flurbiprofen in the field of perioperative analgesia，and also，some researchers have determined the effects of flurbiprofen in the pre－emptive analgesia.This article is to review this new kind of NSAID formulation and its application in perioperative period，which includes its analgesic effects，its influences on patient’s physiology，indications and contra－indications，complications and interactions with other drugs.

　　Key words：flurbiprofen axetil microphere injection；Perioperative analgesia；Lipid microsphere；Pre-emptive analgesia

　　氟比洛芬酯脂微球注射液是氟比洛芬酯的静脉注射用脂肪微球载体制剂。1992年氟比洛芬酯脂微球注射液在日本上市，每5ml乳化剂中含50mg氟比洛芬酯，其有效成分氟比洛芬是一种含有两个苯基结构的丙酸系非甾体类抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），具有抗炎止痛和解热作用，临床用于癌痛或炎症疼痛的治疗。围术期的镇痛近年来在麻醉学和外科学领域受到高度重视，甚至有人主张将其与血压、心率、呼吸和体温等共同作为“五大生命体征”。事实证明，积极有效的围术期镇痛不仅可以减少患者身体及精神上的痛苦，而且有利于患者的术后恢复，降低术后并发症的发生率。将NSAIDs用于围术期镇痛是近年来外科与麻醉领域研究的热点，现将氟比洛芬酯脂微球注射液在围术期镇痛方面的应用作一综述。

1.氟比洛芬酯脂微球注射液的相关理论

　　氟比洛芬酯脂微球注射液是将氟比洛芬酯化，并采用脂微球载体专利技术合成的一种静脉注射制剂，通过抑制前列腺素（Prostaglandin，PG）的合成发挥镇痛效应。氟比洛芬在临床上多为口服制剂，生物利用度低，而且容易导致胃肠道功能紊乱等不良反应。静脉注射剂与口服剂相比，可以选择性地聚集在手术切口、肿瘤部位或血管损伤部位，从而改变药物的体内分布，具有靶向治疗作用，因此起效迅速而且胃粘膜刺激少。静脉给药后，脂微球释放氟比洛芬酯，后者迅速聚集到手术切口及炎症部位，显示出强力且速效的镇痛作用。Ohmukai等^[1]报道这种新的制剂用于术后疼痛可获得73.9％的疼痛改善度，在治疗癌性疼痛和术后疼痛方面优于酮洛芬^[2]，而且起效快^[3]，消化道损伤发生少。

　　1.1．NSAIDs的镇痛机制

　　NSAIDs通过抑制环氧化酶（Cyclooxygenase，COX），阻断花生四烯酸合成PG而产生治疗作用。

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PG广泛存在于人体和哺乳类动物的组织与体液中，具有多种生物活性。研究表明，人体内至少存在两种COX的异构体^[34]，即环氧化酶－1（COX－1）和环氧化酶－2（COX－2），它们存在的部位不同，生物功能也不同^[4]。

COX-1存在于正常组织中，在生理刺激下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2（PGE2）和前列环素I2（PGI2），起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，

因此也称为结构酶。COX－2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE2和PGI2是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。COX-2对正常的生理刺激无反应，因此也称为诱导酶。对COX－2的抑制作用是NSAIDs类药物解热、镇痛、抗炎等功效的药理学基础。NSAIDs是一类化学结构类型广泛，品种多，应用广的药物，通过抑制脊髓和外周前列腺素的生物合成来减少外科创伤后的痛觉过敏反应，发挥镇痛作用。其中氟比洛芬是一种消炎镇痛作用强，副作用比阿司匹林、吲哚美辛少的药物。

　　1.2氟比洛芬酯脂微球注射液的药理

　　氟比洛芬酯脂微球注射液由脂微球（Lipid microsphere，LM）和其所包裹的氟比洛芬酯组成。LM是将药物溶于脂肪油中经乳磷脂乳化分散于水相后制成的脂质乳剂，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，平均粒径200nm。LM对其所包裹的药物的药效主要有3个方面的作用效应：1)靶向性，使包裹的药物选择性地在炎症部位聚集，从而增强药效。2)控制包裹药物的释放，使药效持续时间更长。3)易于跨越细胞膜，从而促进包裹药物的吸收，进一步缩短起效时间。氟比洛芬酯制成LM制剂静脉给药，可具有靶向治疗作用，药物选择性到达炎症部位，随后被PG合成细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞摄取，抑制PG的合成，起效迅速而且不易引起胃粘膜损伤等不良反应。

　　用14C标记测定发现，氟比洛芬酯脂微球静脉给药后，LM与血浆蛋白结合，微球中的大部分药物从微球向血中移行，被血中酯酶迅速水解，成为其活性代谢物氟比洛芬。在大鼠、猴和健康受试者中均发现，静脉注射本试剂后5分钟血中即不见原形药物，只剩下活性药物氟比洛芬，而LM则迅速从血中消失，消除半衰期约为12分钟^[5]。健康受试者静注氟比洛芬酯脂微球制剂5ml后5－10min，血药浓度即达峰值，药物消除半衰期约为5.8h。48h内药物累积排泄量约为给药剂量的85％。每间隔12h连续给药5次后，48h内尿中药物累积排泄率达到近85％，未发现药物在体内蓄积^[6]。研究还发现，该制剂无呼吸抑制等中枢神经系统副作用，没有依赖性，不影响处于麻醉状态的患者的苏醒。氟比洛芬酯脂微球注射液作用迅速、有效、安全、方便，可望广泛用于临床。

2.氟比洛芬酯脂微球注射液在围术期的应用

　　2.1围术期镇痛的必要性

　　围术期是指术前、术中及术后期，其中术后期是患者承受疼痛的主要时期。然而，传统上医务人员往往认为手术后的疼痛在所难免，故没有对术后镇痛给予足够的重视。调查发现，手术后约30％-75％的患者有明显疼痛，其中49％为中度疼痛，23％为重度疼痛，8％为极重度疼痛。现有的研究表明，术后疼痛不仅给患者身体和精神上带来痛苦，而且提高了术后并发症的发生率，同时延长了恢复时间。

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有出血倾向，血液系统异常或有既往史；心肝肾功能不全或有既往史及高血压症状；支气管哮喘或有过敏史；合用其他NSAIDs者。

在用药过程中，要密切注意患者的情况，及时发现不良反应并给予适当处理。

　　3.3．特殊人群

　　孕妇^[23]、哺乳期妇女及儿童不宜使用本药，老年患者不良反应发生率相对较高，应从小剂量开始谨慎给药。