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N-乙酰半胱氨酸在急性肺损伤中抗氧化治疗的研究进展
ANTIOXIDANT THERAPY RESEARCH PROGRESS OF N-ACECETYLCYSTEINE USED FOR ACUTE LUNG INJURY Hai-hui Xie, Miao Chen ( Department of ICU, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, ABSTRACT Oxidative Stress in acute lung injury research has received increasing attention. In recent years, studies showed that N-acetylcysteine has a variety of pharmacological effects, including increasing the antioxidant ability of the body, directly scavenging the reactive oxygen species and reactive nitrogen, and protecting heart, liver, lungs and other organs. In this paper, the antioxidant treatment of N-acetylcysteine in acute lung injury is reviewed. Key words: N-acetylcysteine; oxidative stress; active oxygen; reactive nitrogen; acute lung injury 急性肺损伤（acute lung injury, ALI)是继发于严重创伤、休克、感染等多种原因所致的急性弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)，其特征为进行性呼吸困难、低氧血症、肺顺应性下降。胸片表现为弥漫性浸润阴影，若病变进一步进展则发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。ALI的病因各不相同，发病机制复杂，但被激活的各种细胞经呼吸爆发产生大量活性氧 (reactive oxygen species,ROS) 及活性氮（reactive nitrogen species,RNS）引起氧化应激状态在ALL发病机制中具有重要作用，但其死亡率仍很高，主要原因是目前缺乏有效的治疗手段。自70年代末发现N-乙酰半胱氨酸( N-acetylcysteine, NAC)对醋氨酚中毒有解毒作用后，就作为一种黏液溶解剂应用于临床，NAC的抗氧化活性开始受到重视。动物和临床研究显示：NAC对癌症、心脏病、H1V感染、重金属中毒以及其它以自由基氧化损伤为特征的疾病有潜在的治疗作用，对干燥综合征、流行性感冒、丙型肝炎、阵挛性癫痫也有一定的疗效。本文仅就NAC在急性肺损伤中抗氧化治疗的研究进展做一综述。 1.氧化应激与急性肺损伤 许多研究表明，氧化应激是急性肺损伤的重要发病机理之一。在氧化应激过程中，可产生大量的ROS及RNS，ROS是02被部分还原的衍生物，性质活泼。在生物系统中，重要的ROS包括超氧阴离子( O2- )、过氧化氢（H202)和羟自由基（HO。）。密切相关的种类包括次卤酸，特别是次氯酸(HOCI)、氯化氨(NH4CI)和单态氧(1O2)。活性氮(RNS)来源于一氧化氮(NO·)。过氧化亚硝酸根(ONOO-)及其质子化形式(ONOOH)是生物体系中最重要的RNS，亚硝基过氧化羧酸(ONOOCO2)和二氧化氮(NO2。)也同样重要[1]。 1.1肺损伤时ROS及RNS的来源 ALI/ARDS的各种病因(如严重感染、创伤、体克等)可通过活化补体、花生四烯酸代谢和肺泡巨噬细胞等产生趋化因子 C5a、LTB4或细胞因子TNF-a ,IL-1等，这些因子均可激活多形核白细胞(PMN)并使PMN在肺内聚集。PMN被激活后.氧的摄取速率大大提高，同时细胞膜上还原型辅酶II( NADPH)氧化酶活性增强，由NADPH作为电子供体，分子氧经单电了还原形成O2- ，整个过程称为呼吸爆发。呼吸爆发时PMN摄取的氧几乎全部被还原为O2-，而80%的O2-被歧化为H2O2。O2-和H2O2通过Haber-Weiss反应生成·OH。此外，PMN含有髓过氧化酶( MPO)，当存在H2O2和CL-时，在MPO作用下可形成HOCL，后者也是一种很强的氧化剂，HOC1还可与O2-或亚铁离子反应形成·OH。肺巨噬细胞是一种较大的吞噬细胞，对下呼吸道微粒、有害物质和病原微生物具有吞噬作用，吞噬时伴有化学发光现象，表明发生呼吸爆发也是ROS的重要来源。另外，ALI/ARDS时iNOS mRNA表达也增强。使iNOS过量产生就会诱导大量NO的产生。而大量生成的NO可与超氧阴离（O-）反应生成过氧化亚硝基阴离子(CNOO- )等RNS。 1.2 ROS及RNS引起急性肺损伤的机理 ROS及RNS可在六方面参与ALI/ARDS:（1）ROS可减弱中性粒细胞的变形能力，致中性粒细胞在肺循环的滞留、募集、活化；聚集的中性粒细胞释放活性氧加重肺部的炎症损伤；（2）ROS可激活NF-κβ1表达、激活AP-1，而NF-κβ1可以调节炎症介质释放，促进中性粒细胞在肺内的滞留、活化；（3）ROS可以调节中性粒细胞表面黏附分子的表达［2］，诱导IL-8的产生［3］；（4）ROS所致白细胞的激活使人类的抗蛋白酶如 2.NAC在急性肺损伤抗氧化作用机制及研究现状 2.1 作用机制 大量研究表明：NAC可以通过其还原性疏基，直接捕获未成对电了，阻遏超氧阴离了的生成，还原型疏基作为谷胱甘肽过氧化物酶( GPx)的底物。清除具有组织损伤能力的羟自由基和脂肪酰羟基过氧化物。还原型疏基作为疏基转移酶的底物，还原氧化型蛋白疏基，维持蛋白质功能，还原性疏基还通过参与氧化应激基因表达的调控等机制发挥其抗过氧化损伤的作用。另外，NAC可以部分补充激活的粒细胞内GSH的水平从而减少中性粒细胞释放ROS的能力，降低氧自由基对肺组织的损害。当NAC进人白细胞内，转化为细胞内生理性抗氧化物，提高胞内还原水平，灭活白细胞内ROS，免于被大量释放。同时，NAC还可以与己释放于介质中活性氧(如H2O2、O2 , OH-)结合，直接灭活介质中的ROS [7, 8]。此外，NAC可以通过抑制iNOS而抑制NO的产生，从而减小过氧化亚硝基阴离子(CNOO- )等RNS的生成。有实验评估了给予NAC对于由iNOS产生的NO的作用。实验大鼠在腹腔注射了2mg/100g的脂多糖后产生了大量的NO，这个机制与NAC对iNOS的蛋白表达抑制作用有关。Rergamini等人的实验中也证实了在LPS引起损伤的动物体内加用NAC可以调节NO的产生，并证实其主要是由于NAC对iNOS mRNA的表达有抑制作用[9]。Domenighetti[10]等研究发现，给与NAC的ALI/ARDS患者肺毛细血管内皮细胞中GSH的含量也明显增加提示NAC对肺脏的保护作用可能还与NAC能保护肺毛细血管内皮细胞受到ROS及RNS的损伤减少血管通透性有关。 参考文献 1. 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