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原发性醛固酮增多症的诊治进展

时间:2010-08-23 14:04:49  来源:  作者:
        1  PA的诊断进展
        1. 1 PA临床表现 Conn[ 6 ]于1955年首先报道1例高血压、低血钾的患者手术切除肾上腺肿瘤后得到治愈将这类疾患命名为Conn综合征。PA临床上以高醛固酮、低肾素活性导致高血压和低血钾为特征。故既往诊断PA的思路多为在高血压的患者中因出现低血钾而怀疑PA进一步做激素检查和影像学检查而确诊低血钾为PA的一个诊断标准。即使现在此种诊断PA的方法在国内仍被广泛使用。低血钾的临床表现可有肌肉乏力严重时可表现为周期性麻痹、肾浓缩功能减退、烦渴多尿(尤其夜尿多) 部分患者可出现心律失常等低血钾特征为伴有不恰当的尿钾分泌增多和碱性尿。1965年Conn等[ 7 ]对184例正常血钾的高血压患者通过测定肾素和醛固酮水平筛查出14例(7. 6 )高血浆醛固酮水平、低肾素活性的患者并进一步发现肾上腺腺瘤经手术后高血压消失证实存在有正常血钾的PA患者。Hiramatsu等[ 8 ]首次在1981 年采用血浆醛固酮/肾素活性比值( aldosterone / renin ratioARR)来筛查PA对348例高血压的患者测定血浆醛固酮和肾素活性有9例患者ARR增高进一步住院行碘化胆固醇显像、静脉造影术和外科手术证实为PA在9例患者中只有3例低血钾。进一步的大量研究提示低钾血症的PA仅占全部患者的一小部分( 9 ~37 ) [ 1 2 ]。Gordon等[ 9 ]认为低血钾性PA和正常血钾性PA并不是分离的在所有疾病的早期多为正常血钾低血钾为PA的晚期特征血钾的浓度受各种因素的影响如含钾及含钠食物的摄入、醛固酮增高的程度、病程和不同患者中肾小管对醛固酮的反应不同。 
        由此可见大多数的PA患者临床上仅表现为高血压既往认为高血压为一中度和良性进展过程。杨建梅等[ 10 ]在对90例经生化和病理证实为PA患者的临床资料进行回顾性分析表明 100的PA患者有高血压其特点为患病时最高血压常为重度高血压一般的药物治疗有一定效果但很少能够达标。高血压的并发症较为多见左心室肥厚的发生率约为43. 5。由于PA临床症状的非特异性与原发性高血压很难鉴别故对高血压的患者进行实验室检查筛查PA尤为重要。
        1. 2  实验室筛查PA的方法 实验室筛查PA的方法现尚未统一。上世纪70年代放射免疫学方法的建立使测定血浆醛固酮水平变得方便、敏感并得以普及。正常生理情况下醛固酮的分泌受肾素- 血管紧张素系统调节醛固酮水平的增高反馈抑制肾素的释放导致肾素水平降低。肾素为一种特异性蛋白水解酶临床上通常测定血浆肾素活性来反映体内肾素水平即测定其转化血管紧张素原至血管紧张素Ⅰ的能力。既往诊断PA多通过测定血浆醛固酮和血浆肾素活性高血浆醛固酮、低血浆肾素活性为PA诊断的强有力证据。近年来的研究提示有些PA患者血浆醛固酮水平并不高(如严重低血钾可抑制醛固酮的分泌) 而且约20 ~30的原发性高血压患者呈现低血浆肾素活性尤其是在高钠饮食情况下[ 11 ] 故近年来许多研究者推荐使用ARR筛查PA明显提高了对PA诊断的敏感性[ 1 2 8 9 ]。 
        ARR反映了不依赖肾素水平的醛固酮的变化而不依赖肾素的醛固酮水平的增高是PA的特征。采用ARR筛查PA明显的提高了PA的诊出率。如意大利、美国、澳大利亚和智利的5个大型高血压中心的PA资料调查表明在采用ARR前PA的筛查只是对高血压患者出现自发性或利尿剂诱发的低血钾或发现肾上腺占位病变的患者筛查PA PA在高血压的患病率为1 ~1. 8 其中66. 2 ~96. 4的PA患者有低血钾而在采用ARR筛查PA后进一步采用负荷试验或肾上腺静脉采血方法或手术证实最终PA的诊出率提高了5~15倍 PA在高血压的患病率增高至7. 2 ~21. 7 而其中伴有低血钾的患者比例降为21. 7 ~37. 3[ 1 ] 提示采用ARR可筛查出临床上尚未出现低血钾的PA 患者或早期的PA患者。ARR值增高至何范围作为筛选PA的指标尚有争论现多认为以醛固酮ng/dl和血浆肾素活性ng·ml- 1 ·h- 1为单位ARR > 25 /1为可疑 > 50 /1则PA的可能性大。立位的ARR较卧位的ARR诊断PA的敏感性更高。但近年来也有些研究未能证实ARR诊断PA的敏感性。杨建梅等[ 10 ]测定《临床荟萃》 2006年4月20日第21卷第8期 Clinical FocusAp ril20 2006Vol 21No. 8 ·595·? 1994-2006 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http:www.cnki.net90例经过外科手术和血浆醛固酮水平证实为PA 的患者的ARR 以25 /1为截取点卧位其阳性率为72 (51 /71) 立位其阳性率亦为72 (63 /87) 。以50 /1为截取点卧位其阳性率为58 ( 41 /71) 立位其阳性率为56 ( 49 /87) 。提示以ARR以50 /1为截取点会漏掉约一半的患者而以25 /1为截取点敏感性有所提高但也会漏掉约1 /3的患者。美国MayoClinic的Montori等的研究表明ARR的变化主要与肾素活性呈明显负相关在低肾素活性的高血压中ARR明显增高需要进一步的诊断来鉴别PA和低肾素性高血压病[ 12 ] 尤其是在老年人或黑色人种其血浆肾素水平常低于0. 1 ng·ml- 1·h- 1 导致虽血浆醛固酮水平不高 但ARR 明显增高。Seiler等的研究表明ARR筛查PA敏感性可达94 但在原发性高血压患者中有30的假阳性率而结合ARR和高血浆醛固酮水平( > 15 ng/dl)可增加诊断的准确率敏感性为84 假阳性率降至3[ 13 ]。因此采用ARR增高和血浆醛固酮水平增高较单纯的ARR增高是更为理想的筛查指标。测定血浆醛固酮和血浆肾素活性受多种因素影响尤其是血浆肾素活性测定在临床上比较复杂通常不能直接测定肾素水平而是通过测定肾素转换血管紧张素原变为血管紧张素Ⅰ的能力即肾素活性酶的活性测定易受外界多种因素干扰包括需要在低温环境下运输和测定等。针对于此近年来有采用化学发光免疫分析法直接测定血浆肾素浓度的报道[ 14 ] 直接测定血浆肾素浓度及所得出的ARR在PA患者和正常人中其范围有明显的不同而测定血浆肾素活性所得出的ARR在PA患者和正常人中范围有较大的重叠提示测定血浆肾素浓度有可能较肾素活性在筛查PA中更优越但尚无大量的研究进一步证实。体位、采血时间和合并用药尤其是抗高血压药物的应用均可影响测定结果如高血压患者使用β受体阻断剂可明显增高ARR因其有降低血浆肾素的作用导致ARR出现假阳性结果。利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂可降低ARRα受体拮抗剂对肾素-血管紧张素- 醛固酮系统影响很少一般不影响ARR测定结果可用来在筛查ARR时控制血压。严重低血钾时应在血钾纠正后再测定ARR。
        许多的大的高血压中心对所有的高血压患者行PA的筛查已成为常规但因为PA的实验室检查较昂贵是否对所有的高血压患者进行PA的筛查试验尚有争议据我们的临床经验和国内外文献报道下列患者最应进行PA筛钾高血压多种药物治疗效果仍不佳年轻发病的高血压重度高血压有报道在轻度高血压中PA的患病率为2 在中度和重度高血压中PA的患病率分别增至8和13[ 15 ]。
        13 实验室确诊PA的方法 ARR只是诊断PA的一筛查试验而不是确诊试验。若ARR增高应进一步行确诊试验。确诊试验包括高钠试验、氟氢可的松抑制试验、卡托普利试验等抑制试验正常人经此上述处理后能抑制肾素2血管紧张素系统从而抑制醛固酮分泌 PA患者醛固酮分泌呈相对自主性醛固酮分泌不受抑制。高钠试验分为静脉和口服两种方式静脉为0. 9氯化钠2L在4小时内静脉滴注滴注结束后测定血浆醛固酮若> 5 ng/dl (也有研究采用10 ng/dl) PA可确诊口服为给予高钠饮食或额外给予氯化钠片3天( 300mmol钠/d) 第3天测定24小时尿醛固酮和尿钠尿钠> 200mmol/d的同时尿醛固酮> 10μg/d (或14μg/d)证实PA的诊断此方法诊断PA的敏感性和特异性可高达96和93。高钠试验可加剧PA患者的低血钾和高血压应注意监测加强钾的补充[ 1 16 ]。确诊PA的另一更可靠的试验为氟氢可的松抑制试验。给予氟氢可的松每6小时0. 1 mg及氯化钠每8小时30 mmol第4天在直立位10: 00点取血血浆醛固酮> 5ng/dl和血浆肾素活性< 1 ng·ml- 1 ·h- 1 为PA 的阳性标准[ 1 16 ]。卡托普利试验为口服卡托普利25 mg (也有报道为50 mg) 服药后2小时(或90分钟)测定ARR仍> 25 (或20或50)或血浆醛固酮> 12 ng/dl (或15 ng/dl)或下降< 20 PA可确诊卡托普利试验简单易行有研究表明其既可作为筛查试验也可作为确诊试验在临床上应用[ 17 ] 。上述正常和异常值在不同的试验报道中均有微小的变化尚无确定的金指标需要结合临床综合考虑。
        2 PA的分型进展
        2. 1  PA的常见类型 PA为一复杂各异的综合征有许多亚型。其中的最主要亚型为肾上腺皮质腺瘤( aldosterone2p roducing adenomaAPA)和双侧肾上腺增生( bilateral adrenalhyperp lasiaBAH) Conn综合征特指APABAH又称为特发性醛固酮增多症( idiopathic hyperaldosteronism IHA) 。既往认为以APA最多见约为80 而BAH仅占20。近年来随着对PA的重视和筛查手段的改进发现BAH在PA的比例逐步增加APA的比例在有些报道中逐步减少。如对5个高血压中心的资料调查表明在采用ARR筛查后 APA在PA的比率分别由68 ~85. 7下降为9. 1 ~50 BAH由平均25升高至70 诊断为PA的患者中低血钾的比例明显减少[ 1 ] 说明采用ARR 能够发现更多的早期或轻型的BAH。区分APA和BAH十分重要因APA可通过手术治愈BAH手术治疗效果差可通过服用醛固酮受体拮抗剂而获益。
        2. 2  PA的少见类型 家族性PA为PA 的少见类型家族性PA可分为两型: 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症促肾上腺皮质激素(ACTH) 依赖性醛固酮增多症(ACTH2dependent hyperaldosteronism) 为常染色体显性遗传醛固酮的分泌不受血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)的影响受ACTH的影响给予外源性糖皮质激素后抑制ACTH的分泌进而高醛固酮血症得到纠正高血压及低血钾等症状改善。分子生物学研究表明 此类患者醛固酮合成酶基因的编码序列区(CYP11B2)融合有112β羟化酶基因调节区(CYP11B1) 此杂合基因导致醛固酮的分泌不受AngⅡ的影响而受ACTH的调节。采用聚合酶链反应试验可简单、快速地诊断此杂合基因。研究表明带有此杂合基因的患者临床表型有较大的不同可表现为伴有严重并发症的高血压或无异常表现[ 18 ]。1991年首次报道一家族性PA家族其醛固酮的分泌受AngⅡ和立位的影响不受ACTH影响故命名为家族性PAⅡ型( familial hyperaldosteronism Ⅱ FH2Ⅱ) 又称为ACTH非依赖性PA (ACTH2independent hyperaldosteronism) 。FH2Ⅱ患者临床表现与非家族性PA无明显差别分子生物学研究表明FH2Ⅱ与CYP11B2无关但确切的致病基因尚不清楚澳大利亚的一FH2Ⅱ家族的基因连锁研究表明FH2Ⅱ与染色体7q22相关[ 18 ]。
        原发性肾上腺增生( PAH)为单侧肾上腺增生生化指标·596· 《临床荟萃》 2006年4月20日第21卷第8期 Clinical FocusAp ril20 2006Vol 21No. 8? 1994-2006 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http:www.cnki.net和临床表现类似与APA血浆182羟皮质酮浓度明显升高单侧或部分肾上腺切除术后可使高血压、低血钾恢复正常既往报道较为罕见多为个例报道[ 19 ]。诊断PAH最可靠的方法为肾上腺静脉采血(AVS) 由于AVS为侵入性检查在临床上不能普遍使用所以PAH有时易被误诊。醛固酮腺癌极为罕见与良性腺瘤不同肿瘤在发现时往往已很大(直径> 6 cm) 。
        2. 3 PA分型的诊断方法 有立卧位试验、皮质醇氧化代谢产物测定、影像学检查和肾上腺静脉采血等方法。立卧位试验是基于不同的PA亚型对AngⅡ反应不同而定正常情况下醛固酮的分泌主要受AngⅡ的调控ACTH 影响较小 APA为自主分泌大多数对AngⅡ无反应对ACTH有反应称为AngⅡ无反应型APA而BAH对AngⅡ敏感静脉滴注AngⅡ后醛固酮的分泌明显高于正常人。故临床上常用立卧位试验来鉴别APA和BAH立卧位试验为卧床过夜后清晨抽血后采取立位或辅助以呋塞米2~4小时后抽血通常BAH患者立位醛固酮较卧位增高30以上APA无明显升高。有价值的立卧位试验应当立位后肾素增高和皮质醇立位后小于卧位。近年来的研究提示约50的APA对AngⅡ有反应表现为由卧位变为立位时对应于肾素的升高所导致的醛固酮增高此类型称为AngⅡ反应型APA[ 20 ]。因此醛固酮立位后下降提示APA而升高不能除外APA。 
       

        3  PA治疗进展 
        APA患者和PAH患者大部分可通过肾上腺腺瘤切除或部分切除手术获得治愈。长期追踪观察表明年轻、病程短者预后更好。近年来发展的腹腔镜手术使患者得到更快的恢复手术并发症较开腹手术明显减少缩短了平均住院日。BAH的主要治疗方法为药物治疗手术治疗效果差。药物主要为醛固酮受体竞争性抑制剂螺内酯(安体舒通) 在临床上我们常常行安体舒通试验性治疗每日320 ~400mg历时1~2周若高血压、低血缓解进一步证实PA的诊断。安体舒通在降低PA患者血压的同时还能改善由于高醛固酮血症对心肌和血管的毒性降低心力衰竭和心肌梗死发生率此作用是独立于降压作用之外。安体舒通治疗有一定的不良反应主要是由于对孕酮和雄激素受体的部分拮抗作用临床上可表现为男性乳房发育、阳痿、性欲减退女性月经紊乱。近来依普利酮( ep lerenone)由于其选择性作用于醛固酮受体而避免了上述不良反应[ 26 ]。

        参考文献:
        [ 1 ]  Mulatero P Stowasser M Loh KC et al. Increased diagnosis of p rimary aldosteronism including surgically correctable forms in centers from five continents[ J ]. J Clin EndocrinolMetab 2004 89 (3) : 104521050. 
        [ 2 ]  Young WF J r. Minireview: p rimary aldosteronism2changing concep ts in diagnosis and treatment[ J ]. Endocrinology 2003 144 (6) : 220822213.

        [ 3 ]  Struthers AD. Aldosterone2induced vasculopathy [ J ]. Molecular and Cellular Endocrinology 2004 217 (122) : 2392241.
        [ 4 ]  Rossi GP Di BV Ganzaroli C et al. Excess aldosterone is associated with alterations of myocardial texture in p rimary aldosteronism[ J ]. Hypertension 2002 40 (1) : 23227.
        [ 5 ]  Milliez P Girerd X Plouin PF et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patientswith p rimary aldosteronism[ J ]. J Am Coll Cardiol 2005 45 (8) : 124321248.
        [ 6 ]  Conn JW. Primary aldosteronism a new clinical syndrome [ J ]. J Lab ClinMed 1955 45 (1) : 3217.
        [ 7 ]  Conn JW Cohen EL Rovner DR et al. Normokalemic p rimary aldosteronism. A dectable cueable cause of curable " essential hypertension[ J ]. JAMA 1965 193 (19) : 2002206. 《临床荟萃》 2006年4月20日第21卷第8期 Clinical FocusAp ril20 2006Vol 21No. 8 ·597· ? 1994-2006 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http:www.cnki.net
        [ 8 ]  Hiramatsu K Yamada T Yukimura K et al. A screening test to identify aldosterone2p roducing adenoma bymeasuring p lasma renin activity. Results in hypertensive patients [ J ]. A rch Intern Med
1981 141 (12) : 158921593.
        [ 9 ]  Gordon RD StowasserM Klemm SA et al. Primary aldosteronism2 somgeneticmorphological and biochemical aspects of subtypes  J ]. Steroids 1995 60 (1) : 35241.
        [ 10 ]  杨建梅郭晓惠董爱梅等. 原发性醛固酮增多症的临床特点 [ J ]. 临床荟萃 2005 20 (24) : 138121384.
        [ 11 ]  Gordon RDLaragh JH Funder JW et al. Low renin hypertensive states: perspectives unsolved p roblems future research[ J ]. Trends EndocrinolMetab 2005 16 (3) : 1082113.
        [ 12 ]  Montori VM Schwartz GL Chapman AB et al. Validity of the aldosterone2renin ratio used to screen for p rimary aldosteronism [ J ]. Mayo Clin Proc 2001 76 (9) : 8772882.
        [ 13 ]  Seiler L Rump LC Schulte2Monting J et al. Diagnosis of p rimary aldosteronism: value of different screening parameters and influence of antihypertensive medication [ J ]. Eur J Endocrinol
2004 150 (3) : 3292337.
        [ 14 ]  Perschel FH Schemer R Seiler L et al. Rap id screening test for p rimary hyperaldosteronism: ratio of p lasma aldosterone to renin concentration determined by fully automated chemiluminescence mmunoassays[ J ]. Clin Chem 2004 50 (9) : 165021655. 
        [ 15 ]  Mosso L Carvajal C Gonzalez A et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease[ J ]. Hypertension 2003 42 (2) : 1612165.
        [ 16 ]  Mulatero P Dluhy RG Giacchetti G et al. Diagnosis of p rimary aldosteronism: from screening to subtype differentiation[ J ]. Trends EndocrinolMetab 2005 16 (3) : 1142119.
        [ 17 ]  Castro OL Yu X Kem DC. Diagnostic value of the post2cap top ril test in p rimary aldosteronism[ J ]. Hypertension 2002 39 (4) : 9352 938. 
        [ 18 ]  Stowasser M Gordon RD. Familial hyperaldosteronism [ J ]. J Steroid Biochem Mol Biol 2001 78 (3) : 2152229.
        [ 19 ]  OmuraM Sasano H Fujiwara T et al. Unique cases of unilateral hyperaldosteronemia due to multip le adrenocortical micronodules which can only be detected by selective adrenal venous samp ling [ J ]. Metabolism 2002 51 (3) : 3502355.
        [ 20 ]  Stowasser M Gordon RD. Primary aldosteronism2careful investigation is essential and rewarding [ J ]. Mol Cell Endocrinol 2004 217 (122) : 33239. 
        [ 21 ]  Lingam RK Sohaib SA Vlahos I et al. CT of p rimary hyperaldosteronism (Conn’s syndrome) : the value ofmeasuring the adrenal gland[ J ]. AJR 2003 181 (1) : 8432849.
        [ 22 ]  Reynolds RM Shakerdi LA Sandhu K et al. The utility of three different methods for measuring urinary 182hydroxycortisol in the differential diagnosis of suspected p rimary hyperaldosteronism [ J ]. Eur J Endocrinol 2005 152 (6) : 9032907.
        [ 23 ]  Gordon RD Stowasser M Rutherford JC et al. Primary aldosteronism: are we diagnosing and operating on too few patients [ J ]. World J Surg 2001 25 (7) : 9412947.
        [ 24 ]  YoungWF Stanson AW Grant CS et al. Primary aldosteronism: adrenal venous samp ling[ J ]. Surgery 1996 120 (6) : 9132919.
        [ 25 ]  Gordon RD. Primary aldosteronism[ J ]. J Endocrinol Invest 1995 18 (7) : 4952511.
        [ 26 ]  Zillich AJ Carter BL. Ep lerenonea novel selective aldosterone blocker [ J ]. Ann Pharmacother 2002 36 (10) : 156721576. 

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