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李平¹ 综述     王保国¹ 薛富善² 审校

1 首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科，北京 100050

2 中国医学科学院中国协­和医科大学整形外科医院麻醉科，北京 100041

ABSTRACT

　　As one of effective cardioprotections，ischemic preconditoning can play an important role in inhibition of myocardial infarction as well as protection of heart function following myocardial ischemia reperfusion. Ischemic preconditioning is regarded as a multi－factorial and multi－pathway process，involving a series of complex biogenesis mechanisms.

　　Keywords：Ischemic Preconditioning－myocardial Preservation－mechanism

　　心肌缺血是围术期一种常见的病理学过程，尤其在心脏外科手术患者和实施非心脏手术的冠心病患者中往往更为多见。安全、可靠的心肌保护措施对提高麻醉质量和保证手术病人的围术期安全有非常重要的意义。近年来，以缺血预处理为代表的一系列新型心肌保护措施相继提出，不仅使人们对机体自身固有的心肌保护机能有了深刻的认识，而且也极大地丰富了临床心肌保护治疗的手段。

　　一、缺血预处理与心肌保护

　　1. 历史

　　长期以来，人们一直都认为任何方式的缺血都会对心肌造成伤害，即使是那些持续时间很短的缺血打击，也潜在着极大的危险。但Murry等^[1]却发现，间断的多次可逆性心肌缺血不会发生累加而造成严重的危害，并提出“缺血预处理”（Ischemic Preconditioning，IPC）的概念，即预先对心肌进行非伤害性的短暂的缺血处理，可使心肌获得对随后长时间持续缺血的耐受性。

　　目前，人们不仅在各种实验动物和人类学研究中都已观察到预缺血效应的存在，而且还有资料显示它是当今最为有效的心肌保护措施^[2]。随着研究的不断深入，缺血预处理已被证实具有广泛的生物学效应：①减轻缺血/再灌注后心肌坏死的程度；②减少缺血/再灌注后恶性心律失常的发生；③促进缺血/再灌注后心脏功能的恢复；④改善缺血/再灌注后心肌的能量代谢。

　　2. 缺血预处理的生物学特性

　　作为生物体一种重要的内在保护机制，缺血预处理在有效地保护心脏功能的过程中，表现出了一些其特有的生物学特征^[3－7]：

　　（1）预缺血效应受缺血时间影响

　　研究证明，缺血预处理对持续缺血30min～90min的心肌有保护作用，而一旦持续缺血时间达到或超过3小时，缺血预处理则对其不再有保护作用。

　　（2）预缺血效应有时间限制

　　预缺血效应的启动非常迅速，但复灌后维持的时间却并不长久，往往很快就出现消退。研究显示，预缺血效应的维持时间存在显著的种属差异。例如，利用犬进行实验时，预缺血效应可一直维持到复灌后120min，大鼠为60min，而家兔只有30min（也有报道称其为120min）。关于预缺血效应在人体中的维持时间，至今尚无相关报道。

　　（3）预缺血效应的发生呈“双相”表现

　　缺血预处理能迅速启动机体内源性的心肌保护机制，并可一直维持30min～120min。另外，缺血预处理还有一种特有的“延迟记忆”表现，即预处理24小时之后，已经消失的心脏耐缺血坏死能力又重新出现，并能一直维持48～72小时。

　　（4）预缺血方法影响其心肌保护效能的发挥

　　预缺血刺激必须达到一定的阈值，才能产生有效的心肌保护效能。但研究发现，对于不同种属的动物，这种阈值存在着一定的差异。最早发现预缺血效应的Murry使用了间断4次每次缺血5min的处理方法才诱发了犬的预缺血效应。Van Winkle等发现，间断4次每次2min的缺血刺激对家兔的心脏没有保护作用，但一次5min的缺血处理就足以启动预缺血效应。Liu等也报道，尽管一次5min的缺血处理无效，但间断3次每次5min的缺血处理则能诱发大鼠的预缺血效应。

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　　（5）预缺血效应有耐受现象

　　尽管有报道，在复灌2小时，首次预缺血效应已完全消退时，可重新启动新一轮的缺血预处理反应；但多数学者则认为在数小时内频繁的缺血发作可导致预缺血效应的丧失，即机体对缺血预处理产生耐受。

　　（6）预缺血效应不依赖于缺血区域侧枝循环的建立预缺血效应的许多特性很难用侧枝循环理论解释，而且人们还相继在家兔、大鼠等侧枝循环不发达的动物身上都成功复制了预缺血模型。

　　（7）缺血预处理有远移效应

　　Przyklenk等发现短暂夹闭犬冠状动脉的左旋支，可使左前降支供血区也得到同样的保护，产生“远移效应”。

　　（8）预缺血效应不依赖于缺血处理后的复灌

　　尽管缺血处理后的血液复灌可促进预缺血效应的启动，但它并不是该效应产生的一个必须因素。如果起初的缺血刺激达不到激发预缺血效应的阈值，充分的复灌将发挥重要的补充作用。

　　（9）非缺血性预处理反应的存在

　　研究发现，在长时间心脏缺血前给予其他形式的干预措施，如低氧、牵拉以及热休克等，都能产生与缺血预处理相似的心肌保护作用。另外，使用吸入麻醉药在内的许多药物，也能达到相同的效果。

　　（10）缺血预处理反应的普遍性

　　研究资料显示，缺血预处理这种内源性保护现象不仅存在于多种属动物的心脏，而且还存在于脑、脊髓、胃肠道、肝脏、肾脏以及肢体等多种器官组织。

　　二．缺血预处理的作用机制

　　虽然缺血预处理现象已得到广泛的认可，但其确切的作用机制尚不完全清楚。目前，已有很多生物介质被证明可能参与了缺血预处理对心肌的保护。

　　1. 腺苷

　　在缺血过程中，机体可快速生成大量的腺苷，而越来越多的证据显示，腺苷主要是通过A₁受体介导缺血预处理效应的产生。新近资料还提示，腺苷的另一型受体－A₃可能也参与了预缺血效应的启动^[8]。术前输注腺苷可减轻心脏手术患者术中心电图ST段改变和胸痛的程度，显著改善患者术后心功能的恢复，而预缺氧增加人类离体心房小梁肌条抗缺氧能力的效能则可被腺苷受体拮抗剂阻断^[9]。

　　2. 阿片类受体

　　Schulz等^[10]最先提出阿片受体介导预缺血效应的证据，而且发现δ₁受体与预缺血效应产生的关系最为密切。有研究显示，δ₁受体活化介导预缺血效应的过程需要K_ATP通道和G_i/o蛋白的参与。新近，Wu等通过观察κ受体激动剂和拮抗剂对缺血预处理的干扰，提出κ受体对缺血预处理保护大鼠离体心室肌细胞的作用不容忽视。

　　3. 蛋白激酶C（PKC）

　　缺血预处理时产生的腺苷活化A1受体，通过其藕联的百日咳敏感G蛋白激活磷脂酶C，促进DAG的生成，DAG可诱发PKC从胞浆经交合管移位至胞膜，从而完成活化；在长时间缺血时，PKC可通过磷酸化某种尚未确证的膜载效应蛋白，保护心脏功能，减少心肌细胞坏死的发生。PKC膜向移位是一个较为缓慢的过程，大约需要耗时5～10min。预先使用内源性PKC激动剂－PMA可显著减轻大鼠心脏的缺血再灌注损伤，发挥与缺血预处理相似的心肌保护效能；而使用PKC抑制剂则能有效消除缺血预处理的心肌保护效应。Cohne等还指出，PKC活化是预缺血效应发生的关键步骤，这种移位活化现象最主要发生在预处理后的持续缺血期，而不是预处理阶段。缺血预处理的心肌保护效应并不需要PKC的持续活化，但PKC必须在持续缺血前完成对其下游功能蛋白的磷酸化修饰。

　　4. 一氧化氮（NO）

　　实验发现，缺血预处理时心肌组织内可产生大量的缓激肽，它们通过促进NO和前列腺环素的释放，发挥对心脏的保护作用。Camerson等利用膜片钳技术，在肥大的心室肌细胞中观察到，NO可增强KATP通道的活性，而且这种效应可能与其上调细胞内第二信使－cGMP的含量有关。但是有些实验的结果却并不支持NO参与缺血预处理早期的心肌保护作用。另外，大量的实验还证实，NO不仅是启动延迟预缺血效应的重要因子，而且它还对该效应的维持有重要影响。

　　5. ATP敏感钾通道

　　K_ATP通道是细胞内一类重要的离子通道，通常在胞内ATP含量下降时发生活化。大量实验均证实KATP通道确实是介导预缺血效应的一种关键效应因子。目前人们更倾向于认为位于线粒体上的K_ATP通道（mKK_ATP通道）才是真正介导预缺血效应的效应分子。实验证明，KATP通道不仅与经典预缺血效应和延迟预缺血效应均有关系，而且它还与腺苷、阿片类物质以及PKC等许多参与缺血预处理的效应分子都有联系，从而使“腺苷－PKC－K_ATP通道”这条反应途径的重要性得到广泛的支持。研究提示，mK_ATP通道开放后，因K⁺电导性的增加，线粒体内膜发生去极化反应，不仅通过钙通道流入线粒体的Ca²⁺减少，而且线粒体内的Ca²⁺释放也增加，从而避免了线粒体钙超载的发生；另外，mK_ATP通道开放后还会激发心肌的抗调亡反应。

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　　6. 心肌异质性

　　心肌细胞对缺血的敏感性和缺血后损伤的程度都表现出一定的差异，即异质性（heterogeneity）。研究发现，心脏中的部分心肌细胞不仅对缺血异常敏感，而且还能促进再灌注氧化损伤向周围细胞扩散，是影响局部梗死灶形成的主要因素。Sarvazyan等认为，短时间缺血可特异性地引起这部分高敏感性的细胞坏死或发生凋亡，从而因避免了这些“麻烦分子”（troublemaker）在随后长时间的持续缺血时加速局灶性梗死的形成，最终延缓缺血期心肌细胞变性坏死的发生。

　　三．缺血预处理的临床意义

　　与动物实验结果相同，相关的人类学研究也证实了预缺血效应的存在，而且很多临床实验都获得了满意的结果。

　　1. 人体中的预缺血现象

　　调查发现，较之寂静型心肌梗塞患者，心肌梗塞前出现过前兆心绞痛的患者，在复灌时发生心源性休克、充血性心力衰竭和严重心律失常的比率均有所下降，标志着心肌细胞破坏的心肌酶释放量也减少，患者的预后可明显改善。对病人长时间追踪的调查结果也显示，前兆性心绞痛的发生可提高心肌梗塞病人长时间的存活率。

　　研究显示，尽管接连的两次刺激完全相同，但在第二次快速起博或运动试验中，患者心绞痛的症状和心电图ST段的变化程度都已明显减轻，并出现了以耗氧量降低为特征的心肌代谢效率增强的表现，且不伴有侧枝?环的改变。新近的研究还证实，如果患者30min之前进行过适当运动，再次运动诱发心肌缺血后出现心肌顿抑的程度也明显减轻。除了这种即刻的保护效应之外，稳定性心绞痛患者也有类似延迟预缺血效应的表现，即在运动诱发心肌缺血后24 h出现心肌运动耐力增强的现象。

　　2. 缺血预处理的临床应用

PTCA（5/4皮冠状动脉内成形术）手术中运用的球囊扩张技术是目前临床上应用最多的缺血预处理方法。1990年，Dentsch等在为12名左前降支动脉狭窄堵塞的病人实施PTCA术时发现，尽管2次球囊扩张处理的方法完全相同，但在第二次球囊扩张时，患者心前区疼痛的症状却能明显减轻，ECG ST段抬高的表现以及肺动脉压的升高也都明显降低。此后，又有许多学者对之进行了研究，通过对众多指示心肌缺血的指标进行观察，如患者的胸痛症状、左室壁局部异常运动、ECG异常改变（ST段抬高、QT间隙延长以及心室异位电活动）、心肌乳酸含量以及心肌酶的释放等，他们发现只要第一次球囊扩张的时间超过60～90sec，第二次球囊扩张时，患者发生心肌缺血的程度便能明显减轻。由于侧枝循环的建立不足以解释这种心肌适应现象的产生，所以缺血预处理效应被认为是诱发这种效应的主要原因。

　　在CABG（冠状动脉旁路移植术）手术中应用缺血预处理进行心肌保护是近年来心脏外科领域中的一项新的尝试。Yellon等发现，用“连续2次缺血3min－复灌2min”的方法对心脏进行处理后，在随后持续阻断冠状动脉进行外科操作的过程中，心肌细胞的代谢可得到改善，心肌组织中的ATP含量明显高于没有接受处理的对照组病人。在另一项实验中，使用同样的处理方法，发现患者肌钙蛋白－T水平出现降低，提示心肌组织中发生坏死的细胞明显减少。还有实验显示，在CABG手术中，即使已使用了低温、停跳液等传统的心肌保护方法，术中应用缺血预处理仍能进一步增加对心脏的保护。

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　　四、小结

　　总之，缺血预处理是一种行之有效的心肌保护措施，它涉及了体内众多生物分子和生物学反应途径，显示出了良好的应用前景。它使人们认识到心肌内源性保护机制的重要性，从而极大推动了药物预处理保护措施的发展。

参考文献

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3. Yellon DM，Dana A. The preconditioning phenomenon. A tool for the scientist or a clinical reality? Circ Res，2000；87：543－550.

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9. Lesser MA，Stoddanrd M，Abmed M，et al. Preconditioning of human myocardium with adenosine during coronary angioplasty. Circulation，1997；95：2500－2507.

10. Schultz JE，Hsu AK，Nagase H，et al. TAN－67，a δ1－opioid receptor agonist，reduce infarct size via activation of Gi/o protein and KATP channels. Am J Physiol，1998；274：H909－H914.