Ultrafiltration in Decompensated Heart
Failure with Cardiorenal Syndrome 

失代偿性心力衰竭合并心肾综合征时的超滤

Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, et al. N Engl J Med 2012;

贾柳 译；于凯江 校

摘要

    背景：超滤是对急性失代偿性充血性心力衰竭患者利尿治疗的一种替代策略，但是对于并发肾功能恶化的患者，它的有效性和安全性仍然知之甚少。方法：我们将188例急性失代偿性充血性心力衰竭并发肾功能恶化的患者随机纳入药物治疗组（94例）或超滤治疗组（94）例，主要终点是在随机分组96小时后，评估基线血清肌酐水平和体重的双变量变化，并对患者进行为期60天的随访。结果：随机分组96小时后基线血清肌酐水平和体重的双变量变化，超滤治疗组逊色于药物治疗组（P = 0.003），这主要是由于超滤组患者血清肌酐水平增加。入组后96小时，药物治疗组与超滤治疗组平均肌酐水平变化分别为-0.04±0.53mg/dl（-3.5±46.9μmol/L）和0.23±0.70 mg/dl（20.3±61.9μmol/L）（P = 0.003）。在体重减轻方面两组无统计学差异，药物治疗组和超滤治疗组体重减轻分别为5.5±5.1kg （12.1±11.3磅）和5.7±3.9千克（12.6±8.5磅）（P = 0.58）。超滤治疗组严重不良事件发生率较药物治疗组高（72％ vs. 57％，P = 0.03）。结论：对急性失代偿性充血性心力衰竭并发肾功能恶化住院患者进行的随机对照试验结果显示，在96小时保护肾功能方面，阶梯药物治疗优于超滤治疗；而两种治疗方法在减轻患者体重方面无差异；但是超滤治疗较药物治疗的不良事件发生率更高。（研究受国立心肺血液研究所资助，临床试验注册号NCT00608491.）

急性心肾综合征（1型）定义为急性失代偿性充血性心力衰竭并发肾功能恶化，发生率为5%-33%，且预后差。心肾综合征的发生机制较多，包括肾外血流动力学改变、神经内分泌激活、肾内微血管和细胞调节失控，氧化应激等。一些急性失代偿心力衰竭患者中，使用静脉利尿剂可直接引起肾功能恶化；或对已经并发肾功能恶化的患者，使用利尿剂可进一步加重肾功能损伤。

静脉-静脉超滤是利尿治疗的一种替代治疗，它潜在的优点在于可以较好的控制液体平衡、血钠水平，并减少神经内分泌系统激活。目前的指南推荐，超滤治疗适用于内科治疗无效的心力衰竭患者(class IIa, level B) 。但是，目前急性失代偿性充血性心力衰竭并发心肾综合征的患者应用超滤治疗的安全性和有效性的研究较少。因此，本研究[Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure (CARRESS-HF)]旨在比较急性失代偿性充血性心力衰竭并发肾功能恶化的患者中，超滤治疗与阶梯式药物治疗对保护肾功能和体重减轻的疗效。

方法

研究概况：本研究受国立心肺血液研究所(NHLBI)资助，研究方案由 NHLBI和每一个参加单位的机构审查委员会批准，并负责数据与安全性监测。所有研究相关活动，包括数据的收集和分析均由Duke 临床研究中心负责。研究结果初稿由第一作者撰写，最终稿件由所有作者修改、审阅及批准，所有作者均对研究内容和完整性负责。作者、协调委员会、执行委员会决定投稿，同时确保数据及数据分析的可信性。CHF Solutions公司(Brooklyn Park, MN)提供购买滤器的有限支持，但不参与研究实施、数据分析、数据解读。研究发表前不分享数据。

研究设计：研究设计和理论既往曾有描述，CARRESS-HF是比较超滤治疗与以利尿为基础的阶梯式药物治疗的随机试验。急性失代偿性充血性心力衰竭为主要诊断的住院患者均符合入选标准，排除标准不依据射血分数。所有患者入院前12周内或因心力衰竭入院后10天内均存在肾功能恶化 (定义为血清Cr至少增加0.3mg/dl [>26.5 μmol/L])。所有患者在随机分组时至少存在以下2种情况：至少两个部位外周水肿；颈静脉压力> 10 cmH₂O；肺水肿；胸片显示胸腔积液。排除标准包括：入院时血清Cr > 3.5mg/dl（309.4 μmol/L），接受静脉血管扩张药物或正性肌力药物。试验具体入选和排除标准见附录1。

所有纳入患者在随机分组前签署书面同意书。使用网络自动随机分组系统，将纳入患者按照1:1的比例随机分配至超滤治疗组或药物治疗组，根据研究中心采用区组随机化。

超滤治疗组：超滤期间停用利尿剂，液体平衡根据Aquadex System 100 (CHF Solutions)说明书，通过超滤控制，超滤脱水速度为200 ml/hr。除非必须，否则在随机分组后禁止使用静脉扩血管药物与正性肌力药物。

药物治疗组：使用利尿剂改善临床症状和体征，必要时增加、降低或维持药物剂量，以达到尿量3 – 5 L/天。若无法维持目标尿量，根据个体血压、射血分数以及48小时内是否存在右心衰竭，可使用静脉扩血管治疗与正性肌力药物。阶梯药物治疗具体方案见附录2。

两组治疗均持续至患者的临床表现得到最大程度缓解。不鼓励进行交叉，利尿剂或超滤治疗由主管医生根据存在的技术问题或临床护理要求减慢或临时停用。

试验终点：主要终点为随机分组后96小时血清肌酐水平与体重的变化，即二元变量。使用二元变量作为主要终点，同时考虑血清肌酐水平的改变以及体重的改变，可以整体分析两个重要的临床预后指标。次要终点为充血性心力衰竭的临床表现好转率和评估患者整体舒适感及呼吸困难情况。充血性心力衰竭的临床表现好转定义为颈静脉压力< 8 cmH₂O，无外周水肿，无端坐呼吸。患者整体舒适感及呼吸困难情况评估使用视觉评分量表（0 – 100），分值越高，患者越舒适，呼吸困难越轻。次要终点详细见附录3。

统计分析：样本量计算根据Ultrafiltration versus Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure (UNLOAD)试验，预计96小时体重改变的标准差为3.1 – 3.5 kg，血清Cr改变的标准差为0.55-0.75mg/dl（48.6-66.3 μmol/L）。把握度90%，两组主要研究终点二元变量的每个指标差异为0.5 SD，计算样本量为200。

主要分析采用意向治疗分析原则，基线资料数据表达为均数± 标准差或中位数和四分位数。每名患者的主要终点表达于二维坐标，应用多元线性回归模型分析，并根据基础体重与血清Cr水平校正。

主要分析使用中心实验室的肌酐数据，如无法获得则使用各中心的数据。体重由各中心研究组测量，各中心尽量使用同一体重秤测量所有患者的体重（或使用同一体重秤测量同一患者的体重），要求晨起早餐前测量，穿着医院病人服，赤足。对于因提前出院或死亡无法获得随机分组96小时后数据的患者(每组各13名)，使用最后的数据计算肌酐与体重。2名超滤组患者由于缺失基础肌酐数据（1个）或96小时后肌酐数据（1个），未纳入研究分析。次要终点累积发生率使用Kaplan-Meier分析。Hazard ratios，95%CI，p值均由Cox regression model计算。P < 0.05（双向）具有统计学意义，所有数据分析使用SAS 9.2软件。

结果

研究对象：2008年6月22日至2012年1月27日，加拿大和美国共22个中心参加研究。200例患者中188例患者入选后，由于无证据显示患者获益，且超滤副作用较大，入选患者于2012年2月3日终止。

每组入选94名患者，临床基线资料见表1。中位年龄为68岁，75%为男性，85%有高血压，66%有糖尿病，中位射血分数为33%，77%的患者过去一年曾因心力衰竭住院治疗。患者收住院至入选中位时间为34小时，95%患者入院后即获得血清Cr值，中位Cr增高水平为0.45mg/dl（39.8μmol/L）。

 研究治疗情况：药物治疗组：94名患者均接受了静脉利尿剂治疗。药物治疗中位时间为92 hrs (范围：56 – 138)。停止阶梯式药物治疗的主要原因有以下：液体量达标(72%)；Cr增高(12%)；低容量(3%)；血压降低或病情不稳定加重(2%)。6名患者(6%)前7天内应用超滤治疗(2名在第4天评价主要预后终点前应用超滤治疗)。除袢利尿剂以外，46%的患者前7天内接受美托拉宗(metolazone, 新型磺胺类利尿剂)治疗，5%的患者接受静脉扩血管药物治疗，12%的患者第4天评估前使用静脉正性肌力药物。

超滤治疗组：随机分组后至开始超滤治疗的中位时间为8 hrs，超滤治疗的中位时间为40 hrs (范围：28 – 67)。停止超滤治疗的主要原因有以下：液体量达标（50%）；Cr增加（16%）；血管通路问题（9%）；超滤管路中血栓形成（9%）。8名患者(9%)未进行超滤治疗，而接受了利尿剂治疗，28名患者(30%)于第4天评价主要预后终点前停止超滤治疗并使用静脉利尿剂。第4天评价主要预后终点前，3%的患者接受了静脉血管扩张药物治疗，3%的患者接受静脉正性肌力药物治疗。患者的随机化分组、治疗及随诊情况见图S1。

主要预后终点：两组间血清肌酐和体重两个变量在入组后96小时有统计学差异（p = 0.003）（图1，图S2），差异主要由超滤组Cr增高造成。药物治疗组Cr降低0.04±0.53 mg/dl（3.5 ± 46.9 μmol/L），而超滤治疗组Cr增加0.23±0.70 mg/dl（20.3 ± 61.9 μmol/L）。两组间平均体重减少在入组后96小时无统计学差异（药物治疗组5.5 ± 5.1 kg，超滤治疗组5.7 ± 3.9 kg；p = 0.58）。

次要预后终点：Cr水平于48小时，72小时，96小时和60天的改变两组间有统计学差异（见图2A），但第7天或出院时两组间无统计学差异，第1天和第30天亦无统计学差异，这些时间的体重变化两组间无统计学差异（见图2B）。

入组后96小时，充血性心力衰竭临床表现好转率两组均较低（药物治疗组9% vs. 超滤治疗组10% ；p = 0.83)（见表 2）。第7天内临床病情恶化率无统计学差异（临床病情恶化定义为死亡、持续心衰或恶化，需要透析，或发生严重不良事件)。第7天内治疗改变比例无统计学差异(药物治疗组18% vs. 超滤治疗组23%, p = 0.45)。第7天内利尿剂剂量（折算等剂量速尿）无统计学差异（药物治疗组增加2.2 mg/d，超滤治疗组减少20.6 mg/d，p = 0.18）。96小时、第7天或出院时患者呼吸困难或整体舒适感VAS评分无统计学差异（见表2）。尿量在分组后第2天有统计学差异，而第1，3，4天均无统计学差异（见图S3）。

 严重不良事件及预后：60天的随访期间，超滤治疗组严重不良事件风发生率较药物治疗组高 (72% vs. 57%, p = 0.03)，主要由于超滤治疗组肾衰发生比例、出血风险、静脉导管并发症较高（见表3）。

 60天病死率两组分别为超滤组17%，药物组13%（p = 0.47）（见图S4）。因心力衰竭死亡或再住院的比例，两组无统计学差异(38% vs. 35%, p = 0.96)（见图S5），因其它任何原因的死亡或再住院比例，两组也均无统计学差异(61% vs. 48%，p = 0.12)（见图S6）

讨论

本研究(CARRESS-HF)中，对于急性失代偿性充血性心力衰竭并发肾脏功能恶化的患者进行了超滤治疗和利尿治疗的疗效比较。结果发现，与药物治疗组相比，超滤治疗组入选后96小时Cr明显升高，但体重变化无明显差异。两组间60天随诊期间病死率、因心衰再住院比例亦无明显差异。考虑到超滤治疗的高成本及复杂性，对于急性失代偿性充血性心力衰竭并发肾脏功能恶化的患者，不宜使用超滤治疗。

超滤治疗组早期Cr增高原因尚不清楚，可能与超滤治疗过程中患者的血容量一过性减少有关。但既往研究发现，心力衰竭患者脱水量高于200 ml/hr并无明显副作用。本研究中超滤治疗时间较其他研究长，可能导致这组患者96小时的Cr增高。两组患者30天与60天的平均Cr水平均在基线以下。超滤治疗组患者Cr降低不明显可能是事实，但也有可能为偶然发现，或与两组间患者基础水平不匹配有关，也可能患者出院后有其他影响肾功能的因素。

根据既往有关超滤治疗急性失代偿性充血性心力衰竭患者的研究结果，我们试图发现超滤治疗组较药物治疗组患者体重下降更明显。但超滤治疗组因液体量达标以外的其他多种原因较早的停止治疗，从而无法维持满意的容量状态，结果提示合并心肾综合征的急性失代偿性充血性心力衰竭患者应用超滤治疗的复杂性。药物治疗组可以通过积极使用利尿剂和其他辅助治疗，从而达到充分利尿效果。

尽管超滤治疗组96小时的Cr水平升高，但两组间病死率和再住院率无明显差异。一些回顾性研究发现肾功能恶化与预后相关，但其他研究发现充血性心力衰竭临床表现改善程度、肾功能改变与预后的关系尚不清楚。Diuretic Optimization Strategies Evaluation (DOSE)试验结果显示，大剂量速尿治疗组肾功能恶化与预后并无相关。UNLOAD试验表明，超滤治疗患者若表现肾功能恶化与体重明显减轻，因心力衰竭再住院率也相应降低，失代偿性心力衰竭患者肾功能改变、充血性心力衰竭临床表现改善程度与预后的关系非常复杂，需要进一步研究。本研究中60天病死率或再住院率极高，提示这部分患者需要更好的治疗。

本研究存在一定的局限性。首先，虽然为随机试验，但研究分组未设盲，研究者的偏倚可能影响超滤治疗的疗程、治疗强度以及药物治疗。第二，超滤治疗最安全有效的脱水速率、疗程以及终止治疗的时机尚不清楚。超滤治疗组不同的超滤强度可能导致更多的液体丢失，但对肾功能及预后的影响不甚清楚。最后，有关本试验中治疗策略的结果可能不能推广应用到其他急性失代偿性充血性心力衰竭的患者，如心肾综合征较轻的患者。

总结：本随机对照研究主要针对住院的急性失代偿性充血性心力衰竭并发肾功能恶化的患者。就保护肾功能而言，使用药物治疗策略优于超滤治疗，两者的体重减轻方面类似。超滤治疗不良事件发生率更高。

附录1

 附录2

附录3