高血压与房颤——共同作用 相互影响

     房颤的病因众多，弗雷明汉（Framigham）心脏研究和中国心脏研究（CHS）均已确立了包括慢性心力衰竭（心衰）、高血压、糖尿病、冠心病（心肌梗死）和年龄等在内的多种独立危险因素，并得到了其他多项国际性人群研究的进一步证实。在上述危险因素中，年龄无法改变，而心衰或冠心病等作为心血管事件链的终点也可由高血压进展而来，所以高血压与房颤的关系变得非常重要。

     高血压是房颤重要的危险因素。高血压可导致左心室肥厚、左心室顺应性降低，进而造成左心房肥大并扩张，最终导致房颤发生。国外资料显示，14%的房颤由高血压引起，且高血压也是房颤最常见的合并症。一项研究（AFFIRM）表明，房颤患者总体高血压患病率为71%，其他3项研究（RACE、STAF、HOT CAFE）统计的高血压患病率分别为55%、62.6%及64.4%。

     高血压合并房颤会影响患者预后。与不合并高血压的房颤患者相比，高血压增加房颤患者卒中风险90%。此后研究进一步证实，房颤患者脑血管事件增加与血压升高有关。另有研究（LIFE）表明，与窦性心律者相比，房颤合并高血压患者的全因死亡率、心血管死亡率、猝死及卒中发病率均显著升高（分别为50.2%对17.1%，36.1%对8.7%，15.5%对3.7%，以及35.8%对11.2%） （图1）。

               （图1）
 

           图1 LIFE研究：房颤伴高血压患者的预后显著劣于单纯高血压患者

             

                  图2 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在房颤病理生理中的作用

                           图3 厄贝沙坦显著增加房颤未复发患者比例

    RAS与房颤的认知——深入机制 启迪治疗

     高血压患者存在长期过度的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）激活，尤其是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的增加是促使患者发生致死及致残性临床转归终点事件的核心环节（图2）。同样，RAS在房颤病程中的作用也至关重要。

     研究表明，高血压、心衰或所有导致心房内压力持续增高的状态均可使心房肌局部转换酶表达水平增高，并伴有AngⅡ1型（AT1）受体mRNA上调，从而大大增强AngⅡ在心房水平的作用。AngⅡ可通过钙泵抑制机制增加心肌细胞内钙超负荷，进而引起钙离子通道的重构，使心房不应期缩短（心房电重构）。AngⅡ还可降低胶原酶活性，刺激成纤维细胞胶原合成，造成心房结构重构。有研究已证实，心房电重构及心房结构重构是房颤发生及持续的重要机制，而AngⅡ是两者的共同介导者。

     2005年发表于《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）的一项荟萃分析表明，RAS抑制剂——血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能减少20%~30%的房颤发生，提示RAS抑制剂可用于房颤的一级预防（新发房颤，尤其对于高血压、心衰或心梗患者）及二级预防（房颤复发，主要针对电复律或射频消融后或阵发性房颤）。

     2006年美国心脏病学会/美国心脏学会/欧洲心脏病学会（ACC/AHA/ESC）发表的房颤治疗指南也支持上述观点，并首次在指南中提到ARB或ACEI能减少房颤的发生或复发，具有潜在的抗心律失常作用，有望成为房颤防治的有效药物。2007年欧洲高血压指南也将ARB或ACEI列为高血压伴非永久性房颤患者的首选降压药物。

    厄贝沙坦防治房颤——多重作用 有效防治

     ARB通过拮抗AT1受体来阻断AngⅡ的心房重构作用，其中代表药物——厄贝沙坦因AT1受体拮抗作用较强，用于多项临床试验，积累了大量房颤防治的证据。

     强效降压 2005年发表于《血压》（Blood Pressure）杂志上的一项研究显示，厄贝沙坦分别治疗1、3、6个月后，收缩压达标率与ACEI及钙通道阻滞剂（CCB）无显著差异。多中心随机双盲对照研究也显示，厄贝沙坦的降压疗效优于其他ARB。由于最新研究结果已表明，收缩压每下降1 mmHg，房颤发生风险降低3%，因此厄贝沙坦更强效的降压作用可能会带来更多预防房颤发生的益处。

     逆转左室肥厚 比较厄贝沙坦及阿替洛尔治疗瑞典人群中高血压伴左室肥厚患者（SILVHIA）研究结果显示，厄贝沙坦能有效逆转舒张功能不全的左室肥厚患者的左室肥厚，并显著降低心血管事件发生率。

     逆转左房扩大 2008年发表的一项中国随机对照研究入选91例阵发性房颤患者，给予厄贝沙坦150 mg/d联合胺碘酮或安慰剂联合胺碘酮治疗，治疗12个月后，厄贝沙坦组左房前后径显著小于安慰剂组（35.5 mm对36.7 mm）。

     预防房颤复发 2002年，马德里（Madrid）等人发表在《循环》（Circulation）杂志上的一项研究显示，厄贝沙坦联合胺碘酮治疗与胺碘酮单药相比，可显著降低持续性房颤患者的房颤复发率（图3）。研究者认为，厄贝沙坦并非通过降压来减少房颤复发，其可能机制在于厄贝沙坦可预防心房电重构及结构重构，减少心房扩大和细胞凋亡。此后，Madrid等又在血压正常的孤立性房颤患者中进行了厄贝沙坦剂量效应研究，结果显示，与接受胺碘酮单药或胺碘酮联合厄贝沙坦150 mg/d治疗的患者相比，胺碘酮联合厄贝沙坦300 mg/d治疗组患者的房颤无复发率显著升高，3组分别为52%、65%和77%。

     改善心房功能 左房耳排空速率（LAAEV）下降与心房功能减退密切相关。一项发表于《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）的研究入选50例准备接受电复律的房颤患者，分别给予厄贝沙坦75~300 mg/d以及除ARB之外的药物治疗。结果表明，厄贝沙坦组LAAEV的降幅显著低于对照组（9%对48%），提示心房功能减退并不明显，表明厄贝沙坦有益于改善心房功能。

    ACTIVE-I的期待——全新研究 更多期待

     RAS抑制剂防治房颤的价值虽有临床研究及指南的支持，但令人遗憾的是，至今尚无大型临床研究着眼于直接评估房颤患者接受RAS抑制剂对心血管预后的影响。

    一项全新研究——氯吡格雷和厄贝沙坦预防心房颤动心血管事件（ACTIVE-I）研究的开展弥补了这一证据缺陷。

     该研究入选9024例持续性或阵发性房颤患者，且患者合并以下任一心血管高危因素：①年龄≥75岁；②合并高血压并正接受治疗；③既往有卒中、短暂性脑缺血发作或非中枢神经系统栓塞史；④左室射血分数＜45%；⑤周围血管疾病（既往有周围动脉血运重建史，下肢或足截肢史，或合并间歇性跛行及踝臂收缩压之比＜0.9）；⑥年龄在55~74岁，合并需要药物治疗的糖尿病，或既往有明确的心肌梗死或冠心病史。 入选患者既往未使用ARB，并对ARB无不耐受情况，随机接受150~300 mg/d厄贝沙坦或安慰剂治疗。主要终点为首次发生卒中、心梗或心血管死亡，以及首次发生上述任何事件联合心衰住院。次要终点为总死亡率或卒中、房颤复发、微量白蛋白尿、认知功能、生活质量，以及左心房或左心室结构改变。

     该研究结果预计于今年8月底在西班牙召开的欧洲心脏学会（ESC）科学年会上公布，将为厄贝沙坦对房颤患者的心血管危险预防价值提供进一步证据。

    观点精粹

     明确房颤与高血压之间的密切关系，以及RAS在疾病进程中的重要作用，可为房颤防治开拓新思路，提供新策略。临床实践中，房颤患者除了接受必要的频率或节律控制及抗凝治疗外，合理应用包括ARB在内的RAS抑制剂可能会获得超越降压的房颤防治作用，这种作用也将被越来越多的临床研究所验证。
 

                                   文章来源:上海交通大学附属瑞金医院