病历摘要

     患者女性，55岁，主因大便次数增多十余年入院。

     患者于10年前无明显诱因出现大便次数增多，3~4次/日，每次量少，无黏液脓血便，伴腹胀，排便后可缓解，无恶心、呕吐、反酸、嗳气、腹痛等症状。曾给予胃肠动力药物治疗，症状缓解不明显。

    体格检查显示贫血貌，心肺（－），腹部未触及压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（－），双下肢未见浮肿，神经反射未见异常。

    辅助检查显示，抗核抗体（ANA）阳性，抗人球蛋白（Coomb）试验阴性。结肠镜检查提示慢性结肠炎。胃镜检查提示慢性萎缩性胃炎。全消化道钡餐造影检查提示，消化道蠕动欠佳，钡剂通过缓慢，胃小弯侧黏膜略粗糙。磁共振成像（MRI）检查提示，左盆腔内可见一圆形异常信号影。

       图1、2 胶囊内镜下见空肠黏膜绒毛呈特征性扇贝样表现，伴充血水肿

         图3 胶囊内镜下见回肠末端黏膜局灶糜烂，表面伴陈旧性出血点
        图4 胶囊内镜下见回肠中下段并列两处肠腔开口中间由间隔分开，其中一处考虑为憩室开口

       图5 双气囊内镜下见空肠黏膜绒毛呈斑片样表现
       图6 病理可见特征性含糖蛋白(可被PAS染色)的泡沫状巨噬细胞

    入院诊治经过

    血常规检查显示，血红蛋白（Hb） 77 g/L，红细胞压积（HCT）22.4%，红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC） 316 g/L，血清铁6.3 μmol/L，总铁结合力31.5 μmol/L。网织红细胞计数0.015×1012/L，血沉 104 mm/h，C反应蛋白（CRP） 3.49 mg/L。大便潜血阴性，间接免疫萤光抗核抗体（IFANA）检测结果示阳性（均质型滴度1∶320）。立位平片检查提示，腹部多发液平，伴右上腹肠道扩张，考虑肠梗阻。

    胶囊内镜检查提示，空肠上段可见绒毛萎缩，小肠黏膜表面呈裂隙状马赛克样表现，黏膜边缘呈锯齿状改变（图1、2）；回肠末端见黏膜局灶糜烂，表面伴陈旧性出血点（图3）；回肠中下段可见并列两处肠腔开口，中间由间隔分开，考虑其中一处为憩室开口，开口内皱壁走向紊乱（图4）。拟诊断为：① 小肠乳糜泻样改变，② 小肠憩室样改变。

    双气囊内镜检查显示，小肠黏膜乳糜泻样改变（图5）。小肠镜病理提示，十二指肠黏膜固有层可见中等量单核细胞（淋巴细胞，浆细胞）为主的慢性炎细胞浸润，绒毛轻度增宽、缩短，上皮下可见多量泡沫状巨噬细胞浸润，该细胞浆内含过碘酸希夫反应（PAS）染色阳性颗粒状物，考虑为Whipple病（图6）。

    患者入院后给予一般对症支持治疗，确诊Whipple病后，给予头孢他啶静脉注射＋甲氧苄氨嘧啶（TMP）与磺胺甲[恶][口]唑（SMZ）口服，进行抗感染治疗，同时给予调节肠道动力和肠道菌群、纠正贫血等辅助治疗。

     经治疗，患者排便次数减少至每日1~2次，便成形。出院后继续服用TMP＋SMZ治疗，门诊随访。

    讨论

    关于Whipple病

     发病率 每年全球报告Whipple病不足10例，主要见于40岁以上的男性白人。在黑人、西班牙裔人和亚洲人中仅有少数病例被报告。Whipple病大多为散发，不会引起流行，未见直接传播，也无动物感染模型。

     发病机制 现已在无明显症状个体的唾液、胃液和牙龈中发现T.whipplei菌的DNA，阳性率为4.2%~7.0%。这表明，有些菌株并不致病，宿主免疫功能缺陷可能在Whipple病的发病中起重要作用。但至今尚未发现与Whipple病确切相关的免疫缺陷类型，故认为该病可能是遗传和环境因素共同作用的结果。

    临床表现 Whipple病临床表现多样，虽然由于85%患者存在吸收不良、腹痛、腹泻、体重减轻等症状而被列为消化系统疾病，但实际上患者的临床表现差异很大。约2/3的患者存在关节病变（包括慢性游走性关节炎），部分患者有关节组织破坏或积液，而且关节症状可比消化道症状早出现数月或数年。

    21%~47%的Whipple病可以累及神经系统，主要表现为痴呆、颅神经或周围神经损害、丘脑功能异常和共济失调等。会聚性眼震颤伴咽舌下颌运动对Whipple病有特征性的诊断意义。

    此外，也可出现低热，偶有高热。当病变累及眼部，可出现虹膜炎、玻璃体炎、视网膜炎和球后视神经炎；累及肺部可出现干咳、胸膜腔积液；累及淋巴系统可伴有全身浅表淋巴结肿大，其淋巴结质地较硬、无压痛、活动度良好，结内可见炎性肉芽肿，肿大的淋巴结可引起纵隔增宽；累及心脏，可伴发心肌炎、心包炎、心内膜炎。对于血培养阴性的心内膜炎患者须考虑本病可能。

    以上临床表现可发生于无消化道症状患者，如原因不明的吸收不良、类似结节病的肺肉芽肿、原因不明的虹膜炎，特别是对于合并有痴呆、肌阵挛和核上性眼肌麻痹者，更应警惕Whipple病的可能。

    诊断 Whipple病患者内镜下可见肠黏膜有黄白色斑块，肠黏膜增厚水肿，病变常位于十二指肠球后和空肠上段。活检标本提示，绒毛变短，吸收细胞变形，淋巴管扩张和脂质沉积等淋巴管阻塞的表现。正常人群中，肠壁固有层内泡沫状巨噬细胞的数量仅占细胞总数的5%以下，而在Whipple病患者中可达50%，从而反映病情严重程度。

    Whipple病主要的诊断指标为巨噬细胞内含有PAS染色阳性物质。从临床角度看，鉴别T. whipplei和非典型分枝杆菌感染非常重要，抗酸染色阳性符合分枝杆菌，阴性则支持T. whipplei。在全身其他器官中也可检出巨噬细胞，如胃黏膜内含脂质的巨噬细胞，结肠内含黏蛋白的巨噬细胞。除了光镜观察外，使用电镜、聚合酶链反应（PCR）、细菌培养等方法亦有助于诊断。

    治疗 Whipple病患者即使无中枢神经系统症状，其脑脊液的PCR反应也可出现阳性，因此建议使用能通过血脑屏障的药物治疗。2003年，欧洲学者建议，治疗Whipple病首先使用头孢三嗪（或青霉素＋链霉素）静脉注射2个月，以后口服TMP 160 mg＋SMZ 800 mg，每日2次，至少用药1年。

    治疗开始后，患者的腹泻和发热可在1周内好转，关节和其他系统症状的改善需在治疗数周后才开始见效。消化道内镜复查每6个月1次，但在治疗过程中，活检标本的PAS染色阳性物质清除很慢，尽管临床症状不断好转，但如PAS阳性物质增多，则提示复发可能。

    单用PCR方法一般难以判断疗效和预后，但在疾病累及中枢神经系统时，一定要争取达到脑脊液的PCR测定结果转阴，一般需要治疗2~6个月。对于顽固不愈的病例，可加用干扰素（IFN）-γ。但目前仍需要前瞻性研究来阐明有关Whipple病治疗中存在的问题。

    关于本例患者

    本例患者为中年女性，病程较长，仅表现出消化道症状，神经系统等损害不明显，胃镜、结肠镜检查均无特殊发现。之后实施胶囊内镜检查发现了阳性病灶，并以此确定了小肠镜的进镜途径，随后进行的经口双气囊内镜检查顺利，并获得了病理组织，得以确诊，从而使患者获得针对性的治疗。

                                 文章来自：上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科