7名在同一间印厂工作的女工因为胸腔积液、肺纤维化和肉芽肿住院，2名女工在两年内死亡。经过临床和病理检查，“凶手”并非一般化学污染物，竟可能是纳米颗粒！北京朝阳医院的研究者日前在《欧洲呼吸病学杂志》[Eur Respir J 2009，34（3）：559]上发表了相关研究。

    纳米技术已经越过了科学幻想的边界，成为现实。新兴的纳米颗粒正被越来越广泛地应用于材料、医药、工业等各个行业，将人类的触角伸进了微观世界。纳米纤维、纳米给药系统、纳米涂料，甚至防晒产品中都有纳米技术的“脚印”。纳米技术在给人们带来无限可能的欣喜时，也引出一个新的问题——纳米微粒的尺寸小于自然分子，意味着其完全能够穿过人体的天然屏障，这是否会对人体造成危害？

    一些动物试验证实，小鼠气管接触纳米碳颗粒后，可发生炎症和肺纤维化症状，但在人类研究中尚无此类报道。

    独特的病理表现

    2007年1月-2008年4月，7名曾在同一家印厂工作的女工因为同样的症状到北京朝阳医院就诊，其临床症状均包括气短、胸腔积液、心包积液等。

    入院临床检查发现，这些患者均有单核细胞增多、中性粒细胞减少现象，部分患者的红细胞沉降率升高现象，1例患者血小板减少。经过7个月的随访，6例患者出现低蛋白血症，部分患者还出现谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高。肺活量检测发现，全部患者都有小气道受损、通气功能受限。3例患者有严重肺损伤：最大肺活量（实际值与预测值比例，下同）为24.8%~35.4%；用力肺活量（FVC）为24.6%~35.1%；1秒钟用力呼气容积（FEV1）为24.8%~36.5%。其他4例患者肺损伤程度分别为轻度至中度。

    免疫检测和病因学检测排除了病毒性肺炎和肿瘤的可能，2例患者有肺炎支原体或衣原体感染，但与其临床表现不相关。

    胸部X线检查和CT检查显示，所有患者都有胸腔积液，5例患者有心包积液，4例患者肺部弥漫性磨玻璃阴影，6例患者肺间质结节，3例患者淋巴结肿大。所有患者都有间质性肺炎和肺纤维化。7个月后，2例患者的间质性肺纤维化快速进展，1例患者出现胸腔钙化。18个月和21个月时，2例患者先后死亡。

    病因初现——肺部疑有纳米颗粒

    什么原因导致了上述病理改变？经过询问，这些患者具备以下共性：她们都曾在同一间印厂工作，同样在没有保护措施的情况下，接触含有纳米颗粒的聚丙烯酸酯达5~13个月；她们在接触后同样的时间范围内出现了相似的症状——气短、胸腔积液和心包积液；病理检查结果同样为非特异性肺炎、炎症浸润、肺纤维化和胸腔外源性肉芽肿。研究者因此假设，她们可能接触了同一类型的毒性物质。

    进一步检查发现，在这些女工的工作场所、支气管肺泡灌洗液、胸水和肺活检组织中均找到直径为30 nm的颗粒（图1-4）。。在电镜下观察到，这些颗粒分布在肺上皮和间皮细胞的胞浆和核质中。肺上皮细胞蜷缩，呈现凋亡形态（图5）。通过检查，所有病例都排除了感染、恶性肿瘤、免疫相关疾病等的可能性。

    考虑到患者的病理改变与动物接触纳米物质后的相似，而且在患者的支气管、肺部组织中都找到纳米颗粒物质，因此推测，这些患者的疾病表现和病理改变可能与印厂内的纳米颗粒相关。
 

        图3 18 个月后胸腔膜病理检查结果
        图4 18 个月后肺部病理检查结果
     患者就诊时检查显示，肺泡腔内可见到吞噬细胞聚集，肺泡隔增宽、水肿（图1）；胸腔内有外源性肉芽肿，内有纤维蛋白细胞，胸腔积液中有炎性细胞，箭头处指示巨大外源性多核细胞（图2）；18个月后，胸腔膜纤维增厚、肿胀，成纤维细胞增殖，有纤维素样渗出和淋巴细胞聚集（图3）；肺泡隔增厚、血管扩张，充血，肺泡部分呈肺气肿样，伴多核巨细胞散在（图4）。
       


             

                    图5 电镜下观察胸腔积液结果

    图5a箭头显示在胸腔积液中，有直径约30 nm的纳米颗粒散在，被纤维化结构包裹，可能是胸腔积液内细胞裂解所致；图5b显示纳米颗粒簇在肺上皮细胞的核质中存在；图5c显示核质中有纳米颗粒的肺上皮细胞，其染色质凝集、缩小，呈新月状，细胞形态特征如同处在凋亡状态；图5d为图5c中部分放大后的结果，图中可见纳米颗粒簇。（以上图片来自研究原文）

    纳米颗粒有毒？

    研究者之一、北京朝阳医院职业医学、临床毒理和病理学部的宋玉果医师指出，该研究从临床、病理检查的结果和相关的背景调查推断，这些患者的肺损害可能是缘于存在于印厂聚丙烯酸酯中的纳米颗粒。但因为印厂已经关闭，他们始终未能找到“肇事”印料的准确成分，因而也未能定量计算这些患者纳米颗粒的暴露水平。这些都为人们留下了一个未解的谜题。

    对于这样的结果，美国华盛顿伍德罗·威尔逊（Woodrow Wilson）国际中心的纳米技术专家梅尼亚德（Maynard）说，这些患者的病理损害集中在肺内，与动物受纳米颗粒刺激后的病理表现相似，因此这样的损害不像是更大颗粒造成的。但因为研究者并未找出哪种纳米颗粒造成了这样的肺部损害，以及造成损害的纳米颗粒浓度，因此不能确定这样的病理改变是由于纳米颗粒所致，还是多种因素共同作用的结果。不过，人们应该研究接触纳米材料的工作者可能面临的职业暴露危险，并找出必要的防护措施。

    英国爱丁堡大学的呼吸毒理学家唐纳森（Donaldson）以及英国阿伯丁大学环境和职业医学专家西顿（Seaton）教授对上述结果持怀疑态度。他们认为，仅凭现有的证据不能证明纳米颗粒和疾病之间的因果关系，应该考虑到患者之前的作业环境，可能的职业暴露因素等。患者的症状和病理表现都与化学物质毒性有关，虽然纳米颗粒存在于肺组织中，但这并不意味着纳米颗粒是“始作俑者”。


                文章来自：医学论坛报