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基于造血干细胞的基因疗法 ——“纠正”基因的造血干细胞移植成功治疗2例ALD患儿
ALD：一种单基因突变疾病 肾上腺脑白质营养不良（ALD）是X染色体连锁的中枢神经系统遗传疾病，可造成脑白质广泛的神经髓鞘形成不良及肾上腺皮质萎缩和发育不良。
临床表现 ALD多起病于3～14岁，以5～6岁为常见，也可以早至婴儿期或迟至成人期开始发病。在小儿以脑型为多见。ALD临床表现多样，主要以神经系统受损及肾上腺皮质功能减退等表现为多见。如进行性智力减退，行为异常，听力下降，构音及吞咽困难，肌力增高，步态不稳，反复抽搐。少儿有记忆力下降，查体多有锥体束征阳性，而肾上腺皮质功能减退的表现是色素沉着及失盐。
发病机制 近年来由于医学分子生物学的进展，已查明其致病基因为编码ALD蛋白的ABCD1基因，位于染色体Xq28。ALD蛋白是位于超氧化物酶体膜表面的三磷酸腺苷（ATP）结合盒转运子，负责将ATP转运至细胞内进行水解释能，因此ALD蛋白参与神经少突胶质细胞和小胶质细胞的超氧化物酶体降解超长链脂肪酸（VLCFA）。ALD缺失可导致该功能受损，从而干扰这些细胞维持中枢神经系统正常的髓鞘形成。
治疗方法 目前国际上主流的治疗方法是骨髓移植，植入正常的造血干细胞，从而分化出含正常ALD蛋白的小胶质细胞继而维持正常的髓鞘形成功能，但该方法受到骨髓供者配型、手术本身风险等的限制，而且只能延缓疾病的进展，患者的预后也不佳。 通过“纠正”造血干细胞基因可实现长期临床改善 近日，法国的科学家报告，使用衍生于HIV-1的慢病毒载体，可以在实验室条件下，将ABCD1基因导入患者的造血干细胞中，再将“纠正”基因后的造血干细胞回输患者体内，使其体内部分造血干细胞长期表达正确的基因，从而可分化为有ALD蛋白的小胶质细胞，进而长期具有治疗作用。 研究者为2例未找到合适配型骨髓的ALD患者进行了上述基因治疗。研究者从2例患者体内的外周血单核细胞中选出CD34+细胞，用来源于HIV-1的慢病毒载体导入ABCD1基因，观察到患者1的CD34+细胞中50%表达ABCD1，患者2的CD34+细胞中33%表达该基因，其蛋白产物均具有酶活性，可降低VLCFA水平。 在这些CD34+细胞回输患者体内后第30天时，2例患者中分别有23%和25%的外周血单核细胞表达ALD蛋白。患者1在回输后的30个月时，该比例下降为10%，患者2在回输后24个月时，该比例变为15%。骨髓中表达ALD蛋白的CD34+细胞比例在12个月时分别为20%和18%，在24个月时患者1的比例为18%，在20个月时患者2的比例为17%。 上述数据提示，用基因疗法纠正造血干细胞的基因、再回输体内的移植疗法具有长期效果。 采用该方法治疗后，2例患者均获得了传统骨髓移植治疗无法带来的临床改善。在治疗前、后，脑部磁共振成像（MRI）显示，2例患者治疗前MRI显示的脱髓鞘病变均消失，提示该方法具有治疗作用，可带来影像学改善。对2例患者神经和认知功能的检查也显示，该方法可改善其肌无力症状，阻止语言功能进一步退化。 研究者特别指出，同期接受传统骨髓移植的4例ALD患者，其神经认知功能因脱髓鞘的进展均出现恶化。 “基因疗法的重大进展” 意大利圣拉斐尔医院 Telethon基因疗法研究所的纳迪尼（Naldini，暂译）在《科学》同期发表的文章[Science 2009，326（5954）：805]中指出，这个发现是基因治疗领域的重要进展。 上述研究证实，在ALD的治疗中，基于造血干细胞的基因疗法可以“纠正”造血细胞的髓鞘形成能力，表达治疗基因使得它们能够比传统骨髓移植治疗中的供体细胞具有更长期和更显著的临床疗效。虽然目前用慢病毒转染造血干细胞的效率较低（大约14%的受转染细胞表达ABCD1基因），但相信随着相关技术的改进，这个数字会有提升的空间。 此外，以慢病毒为导入基因的载体，对机体或在特殊疾病下的机体有无长期影响，目前尚不明确。既往研究认为，病毒过度表达、转染细胞在体内的过度增殖，均会增加癌症等恶性疾病的风险。但从该研究的结果来看，病毒在体内的整合位点并未增加，采用慢病毒为载体似乎是令人安心的，但还需要更多研究证实。 未来随着相关技术的进步，基于造血干细胞的基因疗法将可能替代传统骨髓移植，成为ALD的主流治疗方法，因为传统骨髓移植治疗的供体资源稀缺，而治疗本身也容易引起相关疾病。并且，除了ALD之外，该方法还可能应用于其他发病机制类似的遗传疾病. 文章来自:国际新闻 |
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