病历摘要

    患者男，21岁，因“反复发热、咳嗽、咳痰4个月，痰中带血伴皮肤瘀点瘀斑1个月”入院。

    患者4个月前受凉后出现鼻塞、流涕、鼻衄，伴低热、咳嗽、咳痰，服“感冒药”后好转，之后反复出现上述症状。2个月前发热加重，体温达39℃，咳脓痰，抗感染治疗无效。1个月前出现痰中带血，当地医院查血白细胞（WBC）13.4×109/L，中性粒细胞（N）85.8%，结核抗体（＋）；痰找抗酸杆菌（－）；胸部CT示双肺多发片状、斑片状结节及空洞样病变，左侧少量胸腔积液伴胸膜增厚，考虑为肺结核，予异烟肼、利福霉素、吡嗪酰胺及乙胺丁醇治疗半月，患者症状无缓解，并逐渐出现右肘部皮肤破溃、右下肢膝关节疼痛及四肢远端多发瘀点瘀斑、水疱及溃疡。左侧胸腔穿刺查胸腔积液示：血性液体，利凡他试验（＋），WBC 3.2×109/L，N 62%，淋巴细胞（L）30%。纤维支气管镜检查见左主支气管下段后壁黏膜结节样隆起，病理为慢性炎症改变伴坏死，周围见少量类上皮细胞及多核巨细胞。强化抗结核及抗感染治疗（替考拉宁、万古霉素、莫西沙星、奥硝唑等）效果不佳。2天前患者出现右侧手指融合性水疱，体温持续39℃，乏力、气促明显，遂来我院就诊，胸部CT示双肺炎症伴胸腔积液，以左肺为主（图1），考虑肺部真菌感染，收入院。

    患者自发病以来，精神、睡眠差，消瘦。

    体格检查

    体温39.1℃，呼吸25次/分，脉搏105次/分，血压100/50 mmHg。精神萎靡，呼吸较急促，轻度贫血貌，四肢远端见散在瘀点瘀斑，双侧肘部、臀部及骶尾部多处皮肤破溃结痂，手指见水疱融合，直径约2 cm（图2）。左眼球结膜稍充血，口腔有溃疡。左肺呼吸音稍低，可闻及少许湿[口][罗]音。右膝关节活动受限，右侧上、下肢轻度水肿。

    诊疗经过

    查血常规：红细胞（RBC）3.81×1012/L，WBC 19.1×109/L，N 83.3%，血红蛋白（Hb）87 g/L，血小板（Plt）527×109/L。尿RBC（＋）。血沉（ESR）124 mm/1h，C反应蛋白（CRP） 166.8 mg/L。肝功能：总蛋白 63 g/L，白蛋白21 g/L，球蛋白42 g/L。肾功能正常。血清1、3－D葡聚糖抗原检测（G试验）、半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）阴性。类风湿因子（RF）212 IU/ml。

    初步考虑为肺部真菌感染，予卡泊芬净后患者体温无下降。因痰培养为金黄色葡萄球菌，脓疱液培养见革兰阳性球菌，并考虑肺内混合性感染，改用利奈唑胺、亚胺培南、磺胺甲[口][恶]唑等抗感染，症状无改善。

    进一步查胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cANCA）（＋），蛋白酶3（PR3）308.3 RU/ml。外院活检组织病理复片：为支气管壁组织，黏膜鳞状上皮化生，部分黏膜破溃，见大片凝固性坏死，坏死组织中变性中性粒细胞较多，与非坏死黏膜固有层交界处见大量增生组织细胞和少量多核巨细胞。右小腿外侧皮肤活检病理：组织呈凝固性坏死,散在少量中性粒细胞浸润。结合上述结果及临床表现，考虑为韦格纳肉芽肿（WG），累及肺脏、皮肤及鼻腔等部位。

    予甲泼尼龙（80 mg q8h，5天后逐渐减量）、环磷酰胺[（CTX）0.8 g 静脉滴注，1周后改为0.6 g]及羟氯喹（0.2 g口服Bid）。

    患者精神好转，体温降至正常，痰中带血、皮肤瘀点瘀斑明显缓解，右手水疱结痂愈合。复查ESR 13 mm/1h，高敏CRP（hs-CRP）4.9 mg/L，cANCA（＋），PR3 120.4 RU/ml，胸部CT平扫示双肺病变吸收（图3）。患者出院，继续应用甲泼尼龙52 mg/d、羟氯喹0.2 g Bid及CTX 1.0 g q4w。

    分析讨论

    诊断

    WG是一种侵犯多系统（主要为上、下呼吸道和肾脏）的坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，病理以血管壁炎症为特征。

    美国风湿病学会（ACR）1990年提出了WG分类诊断标准：① 鼻或口腔炎症，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物；② X线胸片示结节、固定性浸润灶或空洞；③ 镜下血尿（RBC＞5个/HP）或有红细胞管型；④ 病理检查见动脉壁、动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症。满足2项或以上可诊断为WG。该例符合以上4项，WG诊断成立。

    WG常以鼻黏膜和肺部局灶性肉芽肿性炎症首发，继而进展为血管弥漫性坏死性肉芽肿性炎症，有以下特征：① 临床表现 常为鼻和副鼻窦炎、肺部多发病变及进行性肾功能衰竭，可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及心脏、神经系统及耳等；②实验室检查 通常ESR＞100 mm/1h，CRP明显升高，Hb降低，WBC、Plt升高，特异性指标为ANCA，cANCA诊断意义最大，对活动性系统性WG敏感性达90% ～95%，特异性为90%；③ 胸部影像学表现 多发结节影，或伴空洞（尤其直径＞2 cm时），出血时可有晕征，病灶变化较大，有胸膜渗出影、淋巴结肿大等；④ 典型炎性病理学改变。

    病理诊断的特征及局限

    WG典型的炎性病理表现为坏死、肉芽肿和血管炎。仅30%~50%鼻和副鼻窦病理组织中可见三者有重叠，3%～16%有完整的三联征。支气管活检确诊率不足7%，但开胸或经胸腔镜肺活检组织中，约90%可见三联征。尽管如此，支气管镜检查及活检对排除细菌、分枝杆菌或真菌感染仍有价值，因上述感染可有类似WG的表现或使WG恶化。WG肾病以局灶性节段性肾小球肾炎为特征，肾活检更易得到支持WG的结果，但不常应用。

    误诊原因

    本例患者入院前曾多次就诊，被诊断为肺结核和细菌性肺炎，接受长期抗结核治疗和大剂量抗生素治疗。入住本院之初，因全身情况差、高热、痰中带血、WBC升高，结合胸部多发肿块伴坏死性巨大空洞的影像学表现及抗感染治疗无效，考虑为肺部真菌合并细菌感染，而对皮肤表现，曾考虑为合并脓毒症，因此予抗真菌及细菌治疗，但患者对治疗无反应。此时及时检查ANCA，并结合临床特点、胸部影像学改变以及病理结果，诊断为WG。给予患者大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后，临床症状及各项指标明显改善。

    引起肺部空洞的病变以感染最常见，如结核杆菌、曲菌感染及肺脓肿、寄生虫病、卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）等，其次为转移性肿瘤、淋巴瘤，其他如血管炎等。如本例患者，表现为发热、WBC升高，病理结果见肉芽肿及坏死，易被误诊为结核杆菌或真菌感染；但病变累及眼、口腔、鼻窦、肺、皮肤、肾、关节等多脏器，诊断时应考虑系统性疾病。

    忽略疾病表现的整体性，容易导致诊断思路狭窄，出现误诊。本例患者曾于多家医院就诊而未能及时明确诊断，反映了临床医师目前对复杂小血管炎病变的认识尚不足。

    治疗

    WG的治疗分为诱导缓解和维持缓解。在诱导缓解期，糖皮质激素联合CTX为标准的治疗方案；维持缓解期则应用小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂。

    CTX可显著延长WG患者的生存期。近年循证医学证据表明，泼尼松7.5 mg/d维持18个月较早停药疗效好，可减少复发。在早期ANCA相关性血管炎缓解期，小剂量泼尼松联合甲氨蝶呤或硫唑嘌呤为合理选择。对复发或有CTX禁忌证患者，来氟米特、吗替麦考酚酯可替代免疫抑制剂治疗。cANCA水平、ESR和CRP与疾病活动相关，对判断病情活动、预测复发有重要价值。调整治疗方案应结合对临床复发证据及血沉水平的密切监测。

                        文章来自：复旦大学附属中山医院