Red blood cell transfusion in non-bleeding critically ill patients with moderate anemia: is there a benefit?

Santiago R. Leal-Noval et al.

Intensive Care Med DOI 10.1007/s00134-012-2757-z

一、研究背景

（一）红细胞输注(RBCT)纠正重症患者贫血治疗现状

RBCT目前仍是纠正重症患者贫血的基本治疗手段，接近50%重症患者在ICU住院期间至少接受过1次RBCT。

（二）RBCT对严重急性贫血患者可能有益

血红蛋白水平（Hb）不低于50g/l时健康志愿者能很好耐受，但对于存在脑功能障碍，急性冠脉疾病或感染，以及经历大手术失血明显的患者严重贫血（Hb＜70g/l）可能导致组织缺氧及更严重的临床后果，因此RBCT能增加Hb水平及动脉氧含量，至少能减轻理论上的组织氧债，对于严重急性贫血患者可能有益。

（三）RBCT对非严重贫血重症患者治疗困惑

ICU有超过2/3接受RBCT的患者仅存在轻到中度贫血且并未合并急性失血，大多数ICUs都一致将输血目标定的较高（Hb8.8 ±2 g/dl），使重症患者保持Hb不低于9g/dl；

很多证据显示RBCT本身与感染并发症，病死率及住院时间延长相关，但是目前没有一致证据表明RBCT能逆转中度贫血的负面效应，部分原因可能是很难区分负效应是与贫血相关还是和RBCT相关。

二、研究目的

RBCT是否能改善非出血中度贫血重症患者的临床结局。

三、研究方法：

（一）研究对象选择

研究设计：回顾性，对匹配（1：1）队列研究

研究年限：2008年1月1日至2010年3月30日

研究单位：西班牙“Virgen del Rocı´o,”教学医院40张床位年收治超过2000名患者的综合ICU 

纳入标准：非出血中度贫血重症患者（最低Hb水平70-95g/l）

排除标准：最低 Hb水平低于70g/l的严重贫血需要反复输血的重症患者；最低Hb水平超过95g/l的患者；纳入时存在严重活动性出血患者；限制内科支持治疗的患者

纳入后分组：输血贫血患者（TAPs）（输注至少1个单位RBC）；未输血贫血患者（NTAPs）（未接受RBCT）

亚组：非心脏外科手术术后；冠脉搭桥术，瓣膜置换或心脏移植术后；感染或感染性休克；冠脉疾病；其它内科学诊断（AECOPD和哮喘，代谢失衡，中毒，急性肺损伤或急性肝衰竭）

匹配标准：相同的最低Hb水平(±5 g/l)；APACHE II评分 (±5)； SOFA评分(±2)；入院诊断分类；年龄( ±5年)

（二）主要观察指标

1、ICU住院期间，住院期间及随访1年和2年病死率；

2、低氧，院内感染疾病，急性肾衰竭，缺血性脑血管事件和心脏事件的发病率；

3、ICU住院时长及再次入住ICU率。

（三）统计学分析

1、样本量估计：根据McNemar’s检验，检验效能90%，双侧α=0.05两组之间差异为0.10时样本含量需要200对，两组不协调匹配＞20%认为两组不均衡；

2、变量分析：非正态分布资料以中位数 [四分位间距（IQR）25-75%]及百分率表示，连续变量采用Wilcoxon’s检验，二分类变量采用McNemar’s检验，统计学软件才用SPSS18，p＜0.05认为有统计学差异。

四、研究结果

（一）患者匹配流程及结果

214名未输血贫血患者（NTAPs）成功匹配214名输血贫血患者（TAPs）

（二）两组患者基础情况及结局（表1）

两组在贫血可能导致病情恶化的基础条件方面（缺血性心肌病史，呼吸功能障碍，疾病严重程度）具有良好的均质性，另外RBCT前12小时测定的PH和碱剩余值相似；

NTAPs与TAPs比较住院病死率更低(分别为13%，21%；p＜0.05)，再次入住ICU率更低(分别为1.9%，7.4 %；p＜0.05)，院内感染率更低(分别为6.7%，12.9%；p＜0.05)，AKI发生率更低(分别为16.7%，24.8%；p＜0.05)。

（二）亚组患者基础情况及结局（表2，3）

对于更多贫血患者亚组（68对匹配）和存在心血管并发症患者亚组（63对匹配）分析得出同样的结果。

五、讨论

（一）RBCT对于降低非出血中度贫血重症患者病死率和并发症发生率没有益处

     根据五项匹配标准，包括两个疾病严重程度评分，最低Hb水平，住院诊断及年龄将非出血中度贫血重症患者分为NTAPs（暴露于贫血风险）及TAPs（暴露于RBCT风险），比较两者临床结局，RBCT并未改善TAPs的病死率及并发症发生率，反而导致更差的临床结局，提示RBCT对这类患者有负效应。

（二）RBCT的实施不能单纯以固定的Hb水平决定

目前临床指南建议RBCT的实施应该根据组织缺氧状态而不仅仅是根据某个固定的Hb值。组织缺氧可以根据血流动力学参数，脉搏血氧定量，乳酸和混合静脉氧饱和度来判断，但大多数重症医学医师在实施RBCT前往往忽视这些指标的监测。目前一项ICU血制品使用的前瞻性研究发现RBCT最普遍的原因仍然是低的Hb水平

（三）RBCT对于非出血导致的中度贫血患者不恰当

最近一个国际多学科专家组评论非出血导致的中度贫血患者RBCT是否恰当，有90%专家认为是不恰当或不确定的。

目前大多数人认为RBCT的成功主要是增加Hb水平而不是改善氧利用，虽然RBCT可能挽救重度贫血或严重出血患者的生命，但是对于非出血导致的中度贫血患者（Hb＞70g/l）很少有证据表明RBCT是有益的，事实上有效证据表明对于这部分患者RBCT的弊大于利。

（四）RBCT对非出血导致的中度贫血患者无益的可能原因

RBCT增加血粘滞度降低心输出量，患者不存在急性贫血或严重缺血时，组织存在非供给依赖的氧耗，以及库存血RBCs载氧能力的下降使得患者无法从RBCT获益。

（五）心功能是决定患者耐受贫血能力的重要因素

有研究发现存在心血管疾病史或危险因素的超过80岁高龄髋部骨折术后患者，Hb低于100g/l并不能从RBCT获益。对于心脏外科手术患者，目前指南认为Hb低于70g/l术后接受RBCT是合理的，而对于低风险不存在并发症的心脏外科手术患者RBCT可能增加术后并发症的发生。这些与本研究结果一致。

六、研究局限性

本研究最大的不足之处在于选择性偏倚。需要RBCT的患者可能存在更严重的结局，因此TAP组患者可能比NTAPs组患者病情更重，尽管TAP和NTAP组患者在研究期间不同的时间点（分别是第2天和第4天）最低Hb水平相同，但是他们每天的Hb相同（入ICU时和第2天），这个资料和非出血ICU患者在入住ICU的最初2天内Hb水平下降＞5g/l/天的研究结果一致。

七、研究结论

通过RBCT增加Hb浓度试图提高非出血导致的重症患者组织氧输送并未得到明确的临床益处反而可能导致负面效应。

八、评论

目前治疗性红细胞输注仍是纠正贫血的主要治疗手段。ICU重症患者入住ICU后第3天贫血的发生率高达95%，接近50%ICU患者接受过至少一个治疗量的RBC，其中超过2/3的患者接受RBCT不是因为急性失血而是根据低的Hb水平。

     大量证据表明RBCT可能增加患者感染并发症，病死率及延长住院时间，对于非出血导致的中度贫血患者，RBCT可能并不能逆转贫血的有害作用。RBCT虽然能改善严重贫血及大量失血患者的预后，但对于中度非出血导致的贫血重症患者，由于RBCT增加血粘滞度降低心输出量以及库存血携氧能力下降等原因进一步阻碍患者组织的氧利用，导致不良的临床结局。因此，临床实践中应该通过测定患者的血流动力学参数，脉搏血氧定量，乳酸和混合静脉氧饱和度来判断患者的组织缺氧状态决定是否需要实施RBCT，而不能只是根据Hb是否在临界值来决定。

    尽管目前输血的概念不断发展，但是问题仍然存在。近期两个大型的观察性研究纳入了198个欧洲ICU，分别经历6年时间结果发现ICU接受输血的患者接近35%，并未随着时间有所变化，这个数据表明尽管近年来可靠的记录资料显示RBCT和更差的临床结局有关，但是并未明显影响输血的实施。因此，对于RBCT的实施需要对相关人员进行恰当的培训，教育及警醒从而限制RBCT及其相关风险的发生。

当然，该研究是一个回顾性研究，需要进一步的大样本量随机对照研究证实结果的可靠性。另外需要更加关注合并心血管疾病的患者，对于那些仅仅通过RBCT增加Hb的患者需进一步讨论。