侯立朝     Lichao Hou
第四军医大学西京医院麻醉科ICU， 西安 710032

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    国内外资料表明，近10年中重症胰腺炎并发深部真菌感染的发生率显著增加，病原以肠源性条件致病性真菌感染为主，特别是非白色念珠菌感染有增加的趋势。安浮特克是对普通两性霉素B的药剂学改造，其毒副作用下降，临床药效得到提高。安浮特克在北美洲、欧洲和亚洲等30多个国家和地区的批准使用。我院最近收治一高龄重症胰腺炎患者，入院后不久即并发深部真菌感染，经治疗有所好转，现报道如下。
                          病例摘要
    患者女性，86岁，以“重症胰腺炎”收入我科。入院诊断：（1）重症胰腺炎；（2）感染性休克；（3）高血压病II期；（4）冠心病；（5）糖尿病II型。入院当日在全麻下行“胆囊切除、胆总管探查、T型管引流、胰腺包膜切开并减压引流、空肠造瘘术”。术后积极行抗胰蛋白酶、抗休克及有关支持治疗，后因呼吸衰竭行气管切开、呼吸支持治疗。术后第3天，血尿淀粉酶逐渐降至正常，但腹腔引流液淀粉酶仍在较高水平。术后第38天因胰腺周围组织坏死增多（CT证实）再次手术，清除腹腔内脓液和坏死的胰腺组织。首次手术后血白细胞计数和中性粒细胞比例逐日升高；痰及腹腔引流液检查有细菌及霉菌生长；血培养显示有凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌、微球菌生长。先后用倍能、舒普深、万古霉素及大扶康（氟康唑）、制霉菌素等进行全身及局部抗感染治疗后，血培养无细菌及霉菌生长，但腹腔引流液和尿液中有大量热带念珠菌和克柔念珠菌（计数大于10万cfu•m^-l）生长、大量革兰氏阴性杆菌和大量脓细胞，腹腔引流液中仍有大量脓液，其中淀粉酶持续在数千单位以上；血内毒素定量在正常10倍以上。且患者反复出现发热，并时有腹胀；血流动力学极度不稳；反复多次发作低血压或高血压，伴心动过速或心动过缓，加强抗细菌感染治疗也无效。鉴于患者反复发热，血流动力学不稳定，机体处于高敏状态（血C-反应蛋白、血IgE高于正常数十倍）；抗细菌感染治疗无效，考虑患者存在深部真菌感染（腹腔和泌尿系）但对大扶康治疗不敏感，虽然血培养无霉菌生长，仍决定静脉给予安浮特克（Amphotec, AmB，注射用两性霉素B胆固醇酰硫酸钠复合物。美国Ben Venue Laboratories, Inc. 生产。进口药品注册证号X20000445）行经验性抗真菌治疗。此时患者已有中度肾功能损害：尿量偏少，需用利尿药物；尿白蛋白和β2-微球蛋白定量高于正常10倍；内生肌酐清除率39ml•min^-l；尿常规时有细颗粒管型出现。
    治疗过程：第一天静脉给予安浮特克4mg；第二天给予20mg；第三天至第六天每天给予50mg；第七天给予25mg；第三天晚上和第七天下午两次出现寒战、发热，经静脉给予非那根25mg和氢化考的松25mg，给予降温毯降温后，寒战消失，体温又逐渐降至正常。用药满三天后，患者病情缓解，精神转好，体温、血压、心率平稳（停用血管活性药物）；用药第五天腹腔引流液培养热带念珠菌计数由＞10万cfu•m^-l降为65000cfu•ml^-l，尿培养无细菌生长及霉菌生长。用药第七天患者肾脏损害加重，经给予床旁静脉-静脉血液滤过后有所缓解。安浮特克对肝肾功能及C-反应蛋白的影响详见下表。目前患者腹部、肺部局部感染依然存在，正在治疗中。

　　　　　　　　　　　　　　　讨论
　　安浮特克的有效成分为两性霉素B。两性霉素B是治疗深部念珠菌感染、隐球菌感染等深部真菌感染的首选药物。两性霉菌B是多烯类抗生素，通过结合到真菌细胞膜上的甾醇，造成膜通透性改变，使胞内物质（主要是钾离子、核甘酸等）流出而将真菌细胞杀死。由于两性霉素B也能结合哺乳动物细胞膜中的胆固醇，从而导致对人体的不良反应。安浮特克是由两性霉素B与胆固醇酰硫酸盐按1：1的摩尔浓度比形成双层环形复合结构这种复合物大小高度一致，结构非常稳定（Lasic DD:Mixed micellae in drug delivery .Nature,1992;335:279~280）.安浮特克与血浆蛋白和细胞不发生相互作用，对脂蛋白的结合率小于3%（普通两性霉素B对脂蛋白的结合率为24%）；同时安浮特克对胆固醇的亲和力大幅度减小，从而使得该药对人的毒性下降（Guo LSSet al. Novel antifungal drug delivery:stable amphotericin B-cholestetry sulphate dises. Itnl J.Pharmacokinetcs,1991;75;45~59）。深部真菌感染的诊断是世界范围内尚未解决的问题，诊断方法还未跟上临床要求。唯有早期治疗才能抢救患者生命，因此发达国家的临床各专科及临床生物学工作者已经达成共识，对疑诊为真菌感染的患者立即进行经验性抗真菌治疗。本例患者无真菌血症的证据，但患者腹腔引流液培养和尿培养有真菌生长，重症胰腺炎肠道粘膜功能严重受损；高龄患者长时间（近2个月）卧床，深静脉置管和留置导尿管，长时间深静脉营养，长时间应用广谱抗生素，两次手术，糖尿病II型；长时间高热，抗生素感染治疗无效；血流动力学极度不稳；肾脏中度损害；机体处于高敏状态（lgE及C-反应蛋白显著高于正常水平）；均为可能全身真菌感染的证据。经过应用安浮特克治疗一周，患者体温正常，血压心率平稳，腹引液培养热带念珠菌计数明显减少，尿培养也无细菌和真菌生长，说明本例患者全身真菌感染，经安浮特克治疗效果明显。在我们的观察中，安浮特克有寒战、发热等副作用，经使用非那根、氢化考的松后症状缓解。且可加重已有的肾损伤，及时进行床旁血液滤过后肾功能好转。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />