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全身炎症反应和多脏器功能障碍凝血系统的调控治疗

时间:2010-08-23 13:37:44  来源:  作者:

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韩文斌  综述

 

  多脏器功能障碍(MOD)是全身炎症反应(SIR)进一步发展的结果,也是导致ICU死亡的重要原因[1]。SIR如何引发MOD至今尚不完全清楚,SIR和MOD的防治效果也十分有限,病死率居高不下[2]。近年发现,在SIR和MOD时,全身凝血系统功能有明显异常[3],通过对凝血系统的调控治疗,临床上也取得一些进展,现综述如下。

  1.全身炎症反应时的凝血系统异常及影响。

  在临床上,SIR和MOD病人有两个重要特点,即组织灌注不良和细胞代谢异常。组织低灌注必然发生组织供氧减少,引发组织缺氧,进而产生细胞乏氧代谢,最终导致细胞代谢异常,这在严重脓毒症时很明显,乳酸酸中毒就是佐证。微循环不良引起的组织血流减少,以及各种原因的血液流变学变化,还可诱使微血管通透性增加和组织间质水肿,改变组织细胞摄氧,导致组织利用氧障碍,也可引发广泛的乏氧细胞代谢(anearobic)。无论动物试验还是临床研究均已发现,在SIR或MOD时,组织灌注不良的原因可能与凝血系统功能紊乱密切相关。由于毛细血管内普遍存在微血栓或微血管纤维蛋白沉积,所以出现微循环阻塞,导致微循环障碍[1,3]

  全身炎症反应或脓毒症时,可以见到的全身凝血紊乱主要包括,凝血激活亢进,抗凝活性降低,纤溶系统受抑制。表现为血小板活性和凝血路径异常,凝血因子消耗以及内源性抗凝物质,如抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和蛋白C等减少[4]。严重凝血异常包括:血小板计数的变化和亚临床全血凝固时间改变,还有全身弥漫性血管内凝血(DIC)等。但是在临床上只有30%~50%的DIC病人能监测到血小板减少、凝血因子消耗和可溶性纤维蛋白及纤维蛋白降解产物增加[3]。组织学研究发现,脓毒症引起的DIC病人,缺血区和各脏器都有中小血管纤维蛋白沉积性组织坏死;在脓毒症实验动物研究也表明,不同脏器均有纤维蛋白沉积,而且可以通过各种血液疗法或纠正凝血系统缺陷得到扼制[5,6]。临床研究还证明,多脏器功能障碍综合征(MODS)或非MODS的DIC病人,保持纤溶活性可能是防止DIC病人发展为MODS的重要保护机制[6]

  在MODS的病因学研究中,内皮的重要作用是清楚的,或许微血管的内皮更重要。凝血与炎症级联反应之间可能存在密切联系,纤溶系统与炎症反应过程也存在着相互关联。目前已知,凝血因子Ⅹa可诱使炎症反应性细胞因子,白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)和黏附分子(adhesion molecules)等系列表达[7]。凝血系统激活还可能通过黏附分子数量和活性的增加,促发炎症反应。所以应该采取更多调控凝血系统的新策略抑制炎症反应。

  血浆因子VIIa和细胞表面受体及组织因子(TF)的粘合,触发活体凝血瀑布。组织因子由外膜细胞和周围血管外表细胞产生。正常情况下,组织损伤破坏了内皮细胞屏障,凝血因子VIIa与TF才得以接触。而在病理状态,由于TF暴露,可刺激单核细胞和内皮细胞,促发暴露于脂多糖(LPS)或肿瘤坏死因子(TNF)后的炎症反应[8]。另外,TF表达也受激活蛋白因子1(AP1)和核素κB(NFκB)的调节。

  各种生理凝血活性调节受损,均可促使纤维蛋白形成。最重要的抗凝剂AT-III,在脓毒症时血浆水平明显下降。可能是由于消耗增加,同时合成也受到影响,联合作用的结果。另外蛋白C和蛋白S系统功能降低,也增强促凝过程。活性蛋白C (APC) 在脓毒症的炎症反应中,可能也起到调节作用[9]

  2.凝血系统调控对抑制SIR和防治MOD的疗效。

  凝血系统调控治疗主要包括三个方面,即抑制凝血激活、抗凝和加强纤溶功能。

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  ⑴组织因子通道抑制剂(TFPI):TFPI能抑制TF,给使用内毒素的志愿者应用TFPI,能有效阻滞凝血酶活性;也能减轻脓毒症狒狒模型的急性肺、肾损伤,并降低致死性狒狒脓毒症模型的病死率[10,11]。而在活体与其它凝血系统抑制剂不同,TFPI浓度通常在脓毒症时不降低。不过,TFPI确实可以降低凝血活性,但不影响炎症反应活性[12]。目前真正的临床效果还有待验证[13,14]

  ⑵肝素:在诱发性脓毒症和其它形式的DIC方面,肝素至少可以部分抑制凝血活性,然而没有证据表明对MOD有明显好处。新近的体外研究显示,肝素可引起内皮细胞的TFPI释放增多和TFPI的mRNA表达快速增强,给肝素24小时后,促凝活性下调36%,细胞性抗凝作用中度增加(15)。在随机双盲对照研究中,给30例健康志愿者静注内毒素(LPS)2ngkg,随后输入肝素、低分子肝素或安慰剂;在对照组(安慰剂组)血浆凝血酶碎片F(1+2)水平明显增加(P<0.01),可溶性纤维蛋白聚合;因子Ⅶ的活性水平轻微降低,TFPI水平保持不变;两种型式的肝素均明显降低LPS引起的凝血活性,LFPI值在输注肝素后也增加(P<0.01);因此表明,肝素对明确的DIC是有用的,在脓毒症可以预防凝血;然而,在脓毒症病人没有显示对预防MODS有益处[16]

  ⑶抗凝血酶III:AT-III是一种最重要的生理性凝血抑制剂,在脓毒症动物模型,AT-III的治疗好象已显示出希望。认为当血中AT-III水平达到正常的1.5倍以上时,可使脓毒症病死率下降15个百分点(32%比47%)[2]。然而,在严重脓毒症的大样本、多中心、随机对照研究中,则没有显著效果[17]。总共2314例成年人,随机均分为两组,分别静注AT-Ⅲ 30000u,4天用完,或给安慰剂(1%人类蛋白质)。28天的总病死率,在AT-Ⅲ治疗组为38.9%,对照组则为38.7%(P=0.94)。56天和90天的病死率及在ICU的存活时间,两组也均无差别。在其他使用大剂量AT-Ⅲ进行的临床和动物实验研究,大多数也没达到最初研究的结果。有提示可能与循环AT-III未达到相应水平有关。为了促进抗凝活性和抗炎活性,AT-III必须粘附到内皮表面的氨基葡聚糖(GAG),并粘附到炎症细胞,如多形核白细胞上。已经证明,肝素竟争性抑制AT-III粘附到其它多形核白细胞上。因此,在没用肝素进行的研究中,高剂量AT-III治疗呈现出有益的作用[18]

  ⑷蛋白C:是一种循环蛋白质,是无活性的蛋白酶前体,在凝血酶/凝血调节蛋白混合存在时变成活性蛋白质C(APC)。APC可失活凝血因子Va和VIIIa,从而限制凝血酶生成;通过间接激活纤溶酶原活性,促进纤溶;APC还可通过抑制细胞素的产生和白细胞活性,降低炎症反应[19]。也有提示APC对MOD有保护作用,降低狒狒脓毒症模型的病死率;后来又证明,可降低严重脓毒症患者的病死率[20]。在1690例严重脓毒症病人,给予重组APC 24mg/kg/h,持续96h;28天的病死率从30.8%降至24.7%;用这种APC治疗,使死亡危险性降低19.4%(95%可信区间为6.6%~30.5%);绝对病死可能性降低6.1%(P=0.005);不过,在APC的治疗组,严重出血发生率比安慰剂组更高(3.5%比2.0%,P=0.06)[21]

  ⑸其他  NO的血管系统抗凝作用。在人体微循环内皮细胞,用LPS或IL1B刺激TF形成,研究NO对TF表达的调节作用;当L精氨酸增加到中等量时(L-精氨酸是NO合成酶的重要低物),24小时后可以见到TF活性明显受抑制(达66%),而D精氨酸则无此影响;可以设想,增加NO或许能降低TF的表达[22]。②抗凝蛋白(NAP)。NAP最早是从钩虫、线虫分离出来的,可能是新的强有力的和特殊的凝血抑制剂,该抑制剂为TF/VIIa和因子Xa-rNAPc2形成的混合物,当前正在DIC病人进行探索性研究[23]。③无活性因子VIIa。可以通过竟争性阻滞TF的细胞表面受体起作用。给兔子模型,输注低浓度的无活性因子VIIa,抑制内毒素诱发的血小板计数下降和纤维蛋白水平降低,消除纤维蛋白在肾脏的沉积;在急性肺损伤的成年狒狒模型,也输注无活性因子VIIa,并与安慰剂对照,结果无活性因子VIIa能明显保护脓毒症狒狒模型的气体交换和肺顺应性,预防肺水肿和肺高压,保护兔子的肾脏动能,而且降低前炎症细胞因子浓度[24]

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  总之,在SIR和MOD病人,进行凝血系统的各种调控治疗是可行的。到目前为止,有些抗凝、抗栓和纤溶物质证明是有效的,而且好象对炎症介质也有明显的影响。

 

参考文献

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3. 程尉新,林洪远,盛志勇. 凝血系统紊乱在多器官功能不全综合征发病中的作用(J).中国危重病急救医学. 2000,12[10]:-632~635.

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23. de Jonge E, Dekkers PE, Creasey AA, et al. Tissue factor pathway inhibitor does not influence inflammatory pathways during human endotoxemia. J Infect Dis. 2001; 183:-1815~1818.

24. Welty-Wolf KE, Carraway MS, Miller DL, et al. Coagulation blockade prevents sepsis-induced respiratory and renal failure in baboons. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:-1988~1996.

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