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韩文斌  综述

　　多脏器功能障碍（MOD）是全身炎症反应（SIR）进一步发展的结果，也是导致ICU死亡的重要原因^[1]。SIR如何引发MOD至今尚不完全清楚，SIR和MOD的防治效果也十分有限，病死率居高不下^[2]。近年发现，在SIR和MOD时，全身凝血系统功能有明显异常^[3]，通过对凝血系统的调控治疗，临床上也取得一些进展，现综述如下。

　　1.全身炎症反应时的凝血系统异常及影响。

　　在临床上，SIR和MOD病人有两个重要特点，即组织灌注不良和细胞代谢异常。组织低灌注必然发生组织供氧减少，引发组织缺氧，进而产生细胞乏氧代谢，最终导致细胞代谢异常，这在严重脓毒症时很明显，乳酸酸中毒就是佐证。微循环不良引起的组织血流减少，以及各种原因的血液流变学变化，还可诱使微血管通透性增加和组织间质水肿，改变组织细胞摄氧，导致组织利用氧障碍，也可引发广泛的乏氧细胞代谢（anearobic）。无论动物试验还是临床研究均已发现，在SIR或MOD时，组织灌注不良的原因可能与凝血系统功能紊乱密切相关。由于毛细血管内普遍存在微血栓或微血管纤维蛋白沉积，所以出现微循环阻塞，导致微循环障碍^[1，3]。

　　全身炎症反应或脓毒症时，可以见到的全身凝血紊乱主要包括，凝血激活亢进，抗凝活性降低，纤溶系统受抑制。表现为血小板活性和凝血路径异常，凝血因子消耗以及内源性抗凝物质，如抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）和蛋白C等减少^[4]。严重凝血异常包括：血小板计数的变化和亚临床全血凝固时间改变，还有全身弥漫性血管内凝血（DIC）等。但是在临床上只有30％～50％的DIC病人能监测到血小板减少、凝血因子消耗和可溶性纤维蛋白及纤维蛋白降解产物增加^[3]。组织学研究发现，脓毒症引起的DIC病人，缺血区和各脏器都有中小血管纤维蛋白沉积性组织坏死；在脓毒症实验动物研究也表明，不同脏器均有纤维蛋白沉积，而且可以通过各种血液疗法或纠正凝血系统缺陷得到扼制^[5，6]。临床研究还证明，多脏器功能障碍综合征（MODS）或非MODS的DIC病人，保持纤溶活性可能是防止DIC病人发展为MODS的重要保护机制^[6]。

　　在MODS的病因学研究中，内皮的重要作用是清楚的，或许微血管的内皮更重要。凝血与炎症级联反应之间可能存在密切联系，纤溶系统与炎症反应过程也存在着相互关联。目前已知，凝血因子Ⅹ_a可诱使炎症反应性细胞因子，白介素6（IL－6）、白介素8（IL－8）和黏附分子（adhesion molecules）等系列表达^[7]。凝血系统激活还可能通过黏附分子数量和活性的增加，促发炎症反应。所以应该采取更多调控凝血系统的新策略抑制炎症反应。

　　血浆因子VIIa和细胞表面受体及组织因子（TF）的粘合，触发活体凝血瀑布。组织因子由外膜细胞和周围血管外表细胞产生。正常情况下，组织损伤破坏了内皮细胞屏障，凝血因子VIIa与TF才得以接触。而在病理状态，由于TF暴露，可刺激单核细胞和内皮细胞，促发暴露于脂多糖（LPS）或肿瘤坏死因子（TNF）后的炎症反应^[8]。另外，TF表达也受激活蛋白因子1（AP1）和核素κB（NFκB）的调节。

　　各种生理凝血活性调节受损，均可促使纤维蛋白形成。最重要的抗凝剂AT－III，在脓毒症时血浆水平明显下降。可能是由于消耗增加，同时合成也受到影响，联合作用的结果。另外蛋白C和蛋白S系统功能降低，也增强促凝过程。活性蛋白C （APC） 在脓毒症的炎症反应中，可能也起到调节作用^[9]。

　　2.凝血系统调控对抑制SIR和防治MOD的疗效。

　　凝血系统调控治疗主要包括三个方面，即抑制凝血激活、抗凝和加强纤溶功能。

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　　⑴组织因子通道抑制剂（TFPI）：TFPI能抑制TF，给使用内毒素的志愿者应用TFPI，能有效阻滞凝血酶活性；也能减轻脓毒症狒狒模型的急性肺、肾损伤，并降低致死性狒狒脓毒症模型的病死率^[10，11]。而在活体与其它凝血系统抑制剂不同，TFPI浓度通常在脓毒症时不降低。不过，TFPI确实可以降低凝血活性，但不影响炎症反应活性^[12]。目前真正的临床效果还有待验证^[13，14]。

　　⑵肝素：在诱发性脓毒症和其它形式的DIC方面，肝素至少可以部分抑制凝血活性，然而没有证据表明对MOD有明显好处。新近的体外研究显示，肝素可引起内皮细胞的TFPI释放增多和TFPI的mRNA表达快速增强，给肝素24小时后，促凝活性下调36％，细胞性抗凝作用中度增加（15）。在随机双盲对照研究中，给30例健康志愿者静注内毒素（LPS）2ngkg，随后输入肝素、低分子肝素或安慰剂；在对照组（安慰剂组）血浆凝血酶碎片F（1+2）水平明显增加（P＜0.01），可溶性纤维蛋白聚合；因子Ⅶ的活性水平轻微降低，TFPI水平保持不变；两种型式的肝素均明显降低LPS引起的凝血活性，LFPI值在输注肝素后也增加（P＜0.01）；因此表明，肝素对明确的DIC是有用的，在脓毒症可以预防凝血；然而，在脓毒症病人没有显示对预防MODS有益处^[16]。

　　⑶抗凝血酶III：AT－III是一种最重要的生理性凝血抑制剂，在脓毒症动物模型，AT－III的治疗好象已显示出希望。认为当血中AT－III水平达到正常的1.5倍以上时，可使脓毒症病死率下降15个百分点（32％比47％）^[2]。然而，在严重脓毒症的大样本、多中心、随机对照研究中，则没有显著效果^[17]。总共2314例成年人，随机均分为两组，分别静注AT－Ⅲ 30000u，4天用完，或给安慰剂（1％人类蛋白质）。28天的总病死率，在AT－Ⅲ治疗组为38.9％，对照组则为38.7％（P＝0.94）。56天和90天的病死率及在ICU的存活时间，两组也均无差别。在其他使用大剂量AT－Ⅲ进行的临床和动物实验研究，大多数也没达到最初研究的结果。有提示可能与循环AT－III未达到相应水平有关。为了促进抗凝活性和抗炎活性，AT－III必须粘附到内皮表面的氨基葡聚糖（GAG），并粘附到炎症细胞，如多形核白细胞上。已经证明，肝素竟争性抑制AT－III粘附到其它多形核白细胞上。因此，在没用肝素进行的研究中，高剂量AT－III治疗呈现出有益的作用^[18]。

　　⑷蛋白C：是一种循环蛋白质，是无活性的蛋白酶前体，在凝血酶/凝血调节蛋白混合存在时变成活性蛋白质C（APC）。APC可失活凝血因子Va和VIIIa，从而限制凝血酶生成；通过间接激活纤溶酶原活性，促进纤溶；APC还可通过抑制细胞素的产生和白细胞活性，降低炎症反应^[19]。也有提示APC对MOD有保护作用，降低狒狒脓毒症模型的病死率；后来又证明，可降低严重脓毒症患者的病死率^[20]。在1690例严重脓毒症病人，给予重组APC 24mg/kg/h，持续96h；28天的病死率从30.8％降至24.7％；用这种APC治疗，使死亡危险性降低19.4％（95％可信区间为6.6％～30.5％）；绝对病死可能性降低6.1％（P＝0.005）；不过，在APC的治疗组，严重出血发生率比安慰剂组更高（3.5％比2.0％，P＝0.06）^[21]。

　　⑸其他  ①NO的血管系统抗凝作用。在人体微循环内皮细胞，用LPS或IL1B刺激TF形成，研究NO对TF表达的调节作用；当L精氨酸增加到中等量时（L－精氨酸是NO合成酶的重要低物），24小时后可以见到TF活性明显受抑制（达66％），而D精氨酸则无此影响；可以设想，增加NO或许能降低TF的表达^[22]。②抗凝蛋白（NAP）。NAP最早是从钩虫、线虫分离出来的，可能是新的强有力的和特殊的凝血抑制剂，该抑制剂为TF/VIIa和因子Xa－rNAPc2形成的混合物，当前正在DIC病人进行探索性研究^[23]。③无活性因子VIIa。可以通过竟争性阻滞TF的细胞表面受体起作用。给兔子模型，输注低浓度的无活性因子VIIa，抑制内毒素诱发的血小板计数下降和纤维蛋白水平降低，消除纤维蛋白在肾脏的沉积；在急性肺损伤的成年狒狒模型，也输注无活性因子VIIa，并与安慰剂对照，结果无活性因子VIIa能明显保护脓毒症狒狒模型的气体交换和肺顺应性，预防肺水肿和肺高压，保护兔子的肾脏动能，而且降低前炎症细胞因子浓度^[24]。

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　　总之，在SIR和MOD病人，进行凝血系统的各种调控治疗是可行的。到目前为止，有些抗凝、抗栓和纤溶物质证明是有效的，而且好象对炎症介质也有明显的影响。

参考文献

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