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杜斌

北京协和医院内科ICU

　　营养支持治疗被公认是ICU中的标准治疗措施之一，通过提供营养物质能够防止营养不良的发生。营养支持治疗能够促进伤口愈合，降低机体在损伤时的分解代谢反应，提高免疫功能，改善胃肠道功能，并改善患者临床预后^[1]。另一方面，使用大量的胃内营养，尤其在平卧位患者，可以增加呼吸机相关性肺炎的危险^[2]。胃肠外营养能够导致胃粘膜萎缩，过度喂养，高血糖，而且对免疫功能也有不良影响，感染并发症发生率增加，危重病患者的病死率升高^[3]。因此，营养支持治疗是双刃剑，应当尽可能发挥其优点，避免危险。

　　加拿大营养支持临床应用指南（CPG）是根据循证医学原则制订的指南^[4]，旨在提供有关危重病患者营养支持的推荐意见，以达到趋利避害的目的。近期的一项临床观察显示，临床工作符合上述指南的医院能够给予更充分的肠道营养^[5]。该指南的最新修订版本可在www.criticalcarenutrition.com网址查到。

　　本文的目的在于复习最近2年内有关危重病患者营养支持研究的进展，重点讨论减少感染以及改善生存的措施。

　　营养支持的种类

　　在过去2年间，对于营养的适宜途径进行了深入研究。综合相关研究结果可以发现，在胃肠道功能完整的危重病患者，与胃肠外营养相比，肠内营养能够显著降低感染的危险（相对危险度0.64；95％可信限0.47－0.87；P＝0.004），但对病死率或住院日无影响^[6]。根据CPG的建议，对于胃肠道功能完整的危重病患者进行营养支持时，应首先选择肠道营养而非胃肠外营养。近期，有关营养支持的不同途径对患者预后（包括感染）的影响，其他作者也进行了系统的研究^[7，8]。在一项比较ICU患者（包括择期手术患者）进行肠内营养与肠外营养的荟萃分析中，Simpson等人也得到了类似的结果^[7]。应用肠外营养患者感染并发症增加（比数比1.47，95％可信限0.90－2.38；P＝0.12）。综合所有临床试验的结果发现，肠外营养患者病死率显著降低（比数比0.51，95％可信限0.27－0.97，P＝0.04）。显然，这一结果与不包括择期手术患者的临床研究结果恰恰相反。另一项荟萃分析对比了所有住院患者进行早期肠内营养与早期肠外营养（住院或手术96小时内）。作者发现^[8]，肠外营养患者感染并发症（8％，P＝0.001）、导管相关性血行性感染（3.5％，P＝0.003）以及非感染并发症（4.9％，P＝0.003）均显著增加。肠内营养患者住院日缩短1.2天（P＝0.004）。另外，两组患者病死率并无差异，而肠内营养患者腹泻发生率显著增加（P＝0.001）。但是，在上述两项荟萃分析中^[7，8]，作者都将不同患者人群的研究进行了综合分析。既往的研究业已表明，危重病患者与择期手术患者对不同营养支持治疗的反应存在差异^[3，9]；因此，若希望了解对危重病患者如何进行营养支持治疗，则不应将择期手术患者的研究与危重病患者的研究混为一谈。所以，将上述两项荟萃分析的结果应用于危重病患者时应当格外谨慎。

　　近期没有比较危重病患者肠内营养与肠外营养的随机临床试验。根据CPG的建议，对于胃肠功能完整的患者，强烈推荐应用肠内营养。

　　早期与晚期营养支持

　　在入ICU的最初数日，多数危重病患者血流动力学并不稳定，因此临床医生常常面临着何时开始肠内营养的难题。CPG推荐危重病患者早期（入ICU 24－48小时内）开始肠内营养。

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　　在近期一项因腹膜炎接受急诊手术患者的研究中^[10]，早期肠内营养（48小时内开始应用）与静脉输液治疗同样安全，而且体重下降更少，代谢呈现正氮平衡。尽管早期肠内营养组患者肺炎、菌血症、伤口感染及裂开的发生率均显著降低，但病死率和住院日并无差异。近期另一项对烧伤面积10－20％的研究表明^[11]，与延迟7天进行肠内营养患者相比，24小时内开始肠内营养并无任何临床益处（感染、病死率或住院日）。

　　根据上述两项研究结果对CPG进行修订可以发现，早期肠内营养患者感染并发症及病死率下降，因此仍推荐早期开始肠内营养支持。

　　添加精氨酸及其他营养素的免疫增强饮食

　　除免疫营养或免疫增强饮食外，在营养支持治疗中尚没有其他问题引发了如此激烈的争论。而很多接受厂家资助进行的临床试验则进一步影响了此类研究的可信度。有时，得到阴性结果的临床试验甚至不能发表，而厂家仍在继续销售其产品^[12]。尽管“免疫营养”一词用于特指多种肠内及肠外营养素如精氨酸、谷氨酰胺、w－3脂肪酸和核苷，但如有可能，CPG仍将上述营养素分别对待。需要指出的是，尚没有单纯添加精氨酸的临床研究，有关的临床研究均同时添加精氨酸及其他营养素。一些作者将在各种患者（儿童、成人、择期手术及其他危重病患者）中的研究进行综合分析，而CPG则将危重病患者的研究结果单独分析^[13]。由于缺乏临床资料证实添加各种营养素对感染并发症和病死率的有益作用，而且考虑到对感染患者可能的危险以及医疗费用等因素，因此，2003年CPG推荐对危重病患者不使用添加精氨酸及其他营养素的饮食。

　　最近发表了一项大规模多中心随机双盲对照临床试验的结果^[14]。共有597名危重病患者入选，试验组应用添加精氨酸及其他营养素的肠内营养，对照组接受了等热卡非等产氮的标准肠内营养。结果表明，两组患者临床预后（住院病死率、感染并发症、ICU住院日及机械通气时间）并无显著差异。

　　另一项双盲随机临床试验入选了25名创伤患者^[15]，对比添加精氨酸（30 g/d）的肠内营养与等产氮标准肠内营养的效果。结果也未发现两组患者感染并发症、病死率或住院日存在差异。尽管病例数很少，但这项研究仍具有重要的临床意义，因为有关单纯添加精氨酸对危重病患者临床预后影响的第一项随机临床试验。

　　一项临床试验对烧伤和创伤患者比较了Neomune（含精氨酸12.5 g/L，鱼油12.5 g/L，谷氨酰胺6.25 g/L的肠内营养制剂）与TraumaCal的作用，同样未发现两组患者病死率存在显著差异^[16]。作者未报告感染并发症的发生率。近期有关严重全身性感染患者的一项临床试验在中期分析时发现^[17]，与肠外营养相比，采用肠内营养的患者病死率显著增加（44.4％vs.14.3％；P＝0.039）。

　　与此相似，早期的临床试验也证实，危重病患者应用含精氨酸的肠内营养后病死率升高^[12，18]。综合早期研究与近期三项临床试验的结果^[14－16]，添加营养素对不能降低病死率或减少感染并发症。因此，CPG仍然认为，危重病患者不应使用含精氨酸或其他营养素的肠内营养制剂。

　　谷氨酰胺

　　谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，具有多种基本代谢功能。已经证实，在某些患者补充谷氨酰胺是有益的^[19]。综合肠内与肠外补充谷氨酰胺的临床研究结果可以发现，烧伤及创伤患者应经肠内或肠外途径补充谷氨酰胺。

　　近期发表了对严重烧伤患者经肠内补充谷氨酰胺的两项临床试验的结果。其中一项研究对烧伤面积超过40％的患者应用肠内谷氨酰胺^[20]，对照组应用等热卡等产氮的混合氨基酸制剂。结果发现，谷氨酰胺治疗组患者伤口感染率显著降低（2/20 vs.6/20，P<0.05），住院日缩短（67 ± 4 vs. 73 ± 6， P＝0.03），医疗费用降低（USD 7593 ± 747 vs. 8348 ± 1042， P＝0.03）。另一项研究也发现，与安慰剂对照相比，严重烧伤患者经肠内补充谷氨酰胺显著缩短住院日（46.6 ± 13 vs.55.7 ± 17.4，P<0.05） ^[21]。

　　最近进行的临床试验对腹膜炎^[22]、手术后^[23]和重症胰腺炎^[24]患者经肠外补充谷氨酰胺，感染并发症显著降低（23％ vs. 75％ ^[22]， 27％ vs. 45％ ^[23]， 20 vs. 52％ ^[24]）。在严重烧伤患者，肠外补充谷氨酰胺患者伤口愈合时间缩短（32.1天vs. 36.6天， P＝0.012），住院费用降低（USD 4968 ± 408 vs. 5436 ± 660，P＝0.029），但两组患者感染率没有差异^[25]。

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　　综上所述，尽管近期发表了多项研究的结果，但CPG有关危重病患者经肠内或肠外补充谷氨酰胺的推荐意见仍未改变。

　　改进肠内营养效果的措施

　　对于应用肠内营养的危重病患者而言，采取有效措施促进肠内营养的应用，同时减少胃内细菌定植、胃食道返流及误吸的危险，有可能改善患者的临床预后。这些措施包括经小肠进行肠内营养^[26]及患者保持半卧位^[27]，研究表明肺炎发生率均有显著降低。近期没有新的临床研究比较经小肠或胃进行肠道喂养或不同体位的区别，因此，针对上述措施的推荐意见并未改变。尽管有关危重病患者采用肠道喂养方案也没有新的研究结果，但一项随机对照试验表明，采取宣教措施能够改进营养支持效果，并降低ICU患者的病死率^[28]。

　　肠道正常菌群

　　近期两项研究观察了补充肠道正常菌群对危重病患者肠粘膜屏障功能的影响。一项研究观察了联合应用Trevis（嗜酸乳酸杆菌La 5，乳酸双歧杆菌Bb12，嗜热链球菌和保加利亚乳酸杆菌）及寡果糖^[29]。补充肠道正常菌群的患者胃内细菌定植明显减少，但感染并发症、病死率及住院日并无差异。

　　另一项随机临床试验发现^[30]，应用ProViva（植物乳酸杆菌299v）的患者病程晚期全身炎症反应减轻（第15天的IL－6水平较低，P＝0.04），但对临床预后并无影响。因此，尚无充分的资料推荐在危重病患者应用肠道正常菌群。

　　肠外营养与标准治疗

　　根据CPG的推荐意见，胃肠道功能完整的危重病患者不应常规使用肠外营养。近期一项研究发现，与标准输液治疗相比，接受肠外营养的重症急性胰腺炎患者的感染并发症（11/21 vs. 21/23）及病死率（14％ vs. 43％）显著下降^[24]。对于不能接受肠内营养的患者，仍推荐使用肠外营养。

　　联合应用肠内及肠外营养

　　对于危重病患者，当肠内营养不能满足营养需求时，常常应用肠外营养作为补充。联合应用肠内及肠外营养指两者同时开始。尽管这种做法在部分ICU中非常普遍，但近期的一项荟萃分析显示^[31]，与单纯应用肠内营养相比，上述策略并不能减少感染并发症（相对危险度1.14，95％可信限0.66－1.96，P＝0.6）或病死率（相对危险度1.27，95％可信限0.82－1.94，P＝0.3）。

　　没有新的临床研究比较联合应用肠内营养和肠外营养与单纯应用肠内营养的差别。对于没有营养不良和（或）胃肠道功能完整的危重病患者，不推荐联合应用肠内及肠外营养。

　　改进肠外营养的措施

　　由于肠外营养的危险性，因此有关肠外营养支持仍有争议^[32，33]。当有指征进行肠外营养时，应采取相关措施以减少其危险，包括限制应用脂肪乳剂、限制热卡摄入、添加谷氨酰胺，以及严格控制血糖。已经证实这些措施能够减少危重病患者的感染并发症。

　　在一项前瞻性随机对照研究中^[34]，Van den Berghe等人对危重病患者采取强化胰岛素治疗，将血糖水平维持在80－110 mg/dl （4.4－6.1 mmol/l） ，而传统治疗组将血糖维持在180－200 mg/dl （10.0－11.1 mmol/l）。所有患者入ICU时均接受葡萄糖持续静脉输注，次日开始进行胃肠外或肠内营养支持。结果发现，强化胰岛素治疗可以明显降低罹患率和病死率（4.6％ vs.8.0％）。仅在住ICU超过5天的患者，强化胰岛素治疗才能显著改善病死率。而且，住院病死率也明显降低（10.9％ vs. 7.2％）。亚组分析显示，感染诱发的MODS患者病死率下降最为显著，其他病因患者的病死率并无显著差异。强化胰岛素治疗组全身性感染发生率降低46％，且菌血症患者病死率（12.5％）显著低于传统治疗组（29.5％）。

　　此后，仍有证据表明采用强化胰岛素治疗能够改善血糖的控制水平。但是，其中一些研究为前后对照^[35，36]，其他研究的人群为冠状动脉搭桥手术患者^[37]，部分研究未报告临床预后情况^[38]。近期一项研究结果显示^[39]，高血糖（> 7.7 mmol/L）的外科ICU患者通过严格控制血糖能够显著减少血行性感染的发生。

　　尽管多数专家推荐对于危重病患者严格控制血糖水平，但除Van den Berghe外，其他作者多将血糖水平控制在80－150 mg/dl （4.4－8.3 mmol/L），而最近的一项多中心研究则因强化胰岛素治疗组低血糖发生率显著增加而被迫中止。因此，严格控制血糖虽然有效，但适宜的血糖水平尚不清楚，且需要警惕并发症的危险。

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