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Postoperative cognitive dysfunction after non－cardiac surgery：Causes and mechanisms

王东信　北京大学第一医院麻醉科

Dong－xin Wang，MD，PhD，Department of Anesthesiology，Peking University First Hospital

Abstract

　　Postoperative cognitive dysfunction occurs frequently in the elderly patients undergoing major or emergent operations. However，the causes and mechanisms of this complication remain not totally clear. Studies show that the occurrence of cognitive dysfunction after noncardiac surgery is perhaps because of medications during anesthesia，stress response and genetic factors （such as the genetic types of apolipoprotein E），and the mechanisms of its occurrence perhaps involve the decreased function of the central cholinergic system and the over－secretion of glucocorticoid induced by stress response. All these merit further study.

　　Key words：postoperative cognitive dysfunction；non－cardiac surgery；anesthetics；stress response；central cholinergic system

　　术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指病人在麻醉、手术后出现记忆力、集中力（concentration）等智力功能的损害，常见于接受大手术、急诊手术后的老年病人^[1，2]。由于存在致病因素方面的差异，本文主要讨论非心脏手术后的认知功能障碍。

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　　一、术后认知功能障碍的影响

　　1955年Bedford^[3]首先报告了老年病人在全麻手术后出现痴呆的病例，认为术后出现轻度痴呆并非罕见，并例举了18例典型病例。Blundell^[4]对86例老年病人进行逐日心理测试，发现病人在手术后即刻和长期的计算、记忆能力均明显下降，综合思维能力下降尤为明显，并持续数周。此后术后认知功能障碍的问题逐渐引起人们重视，并展开广泛调查。

　　一项由来自8个国家13个医学中心的联合调查（ISPOCD）结果表明，在1218例全麻下接受非心脏大手术的老年病人中，术后1周时认知功能障碍的发生率为25.8％，术后3个月时为9.9％，均明显高于非手术对照组在同样时间间隔后认知功能障碍的发生率（分别为3.4％和2.8％）^[5]。Williams－Russo等^[6]报告在262例行全膝关节置换手术的老年病人中，术后6个月时的认知功能障碍发生率为5％。作为ISPOCD的一部分，Abildstrom等^[7]发现336例病人手术后1～2年的认知功能障碍的发生率为10.4％，这与同样时间间隔后的非手术对照组无明显差异，但有约1％的病人术后认知功能障碍持续存在。在这些研究中年龄增加是术后认知功能障碍发生的共同危险因素。

　　上述研究在选择病例时都排除了术前存在神经精神疾病或其它影响测验结果因素的病人。Ancelin等^[8]在研究中不设病人选择标准，在140名64岁以上的病人中，有15％的病人术前存在早期老年性痴呆，结果术后认知功能的发生率在术后9天时高达71％，术后3月时仍有56％，远高于在上述“正常”老年人群中的发生率。除年龄外，术前基础认知功能低下也是术后认知功能障碍发生的危险因素。导致术前认知功能低下的原因包括受教育水平低、老年退行性变、早期老年性痴呆、脑血管疾病、颅脑创伤等。

　　以上结果说明术后认知功能障碍在老年手术病人中具有普遍性；多数病人术后认知功能障碍是一过性的，但部分病人出现了术后长期的认知功能障碍，少数病人可能发生了永久性的认知功能障碍。术后认知功能障碍对病人健康的危害不容忽视，它可导致功能恢复延迟、住院时间延长，并对病人出院后的日常生活和工作产生不良影响。随着人口的老龄化趋势，接受手术治疗的老年病人越来越多。如何减少或避免麻醉、手术对病人认知功能的影响是老年医学面临的重要课题。

　　二、术后认知功能障碍的原因

　　导致非心脏手术后认知功能障碍发生的原因目前尚不完全明确。早期人们曾推测围术期低血压、低氧血症或术中机械通气过度所造成的脑血管收缩是导致认知功能损害的原因，但临床研究表明这些因素与术后认知功能障碍的发生无关^[5，9，10]。或许在非心脏手术中这些因素的影响还未到损害认知功能的程度。目前认为麻醉和手术可能是最主要的原因^[11]。

　　1．麻醉用药

　　抗胆碱能药物：抗胆碱能药物（如东莨菪碱、阿托品）与术后早期认知功能障碍有关^[12]。该类药物导致与剂量相关的记忆功能损害。用作术前药时，东莨菪碱的致遗忘作用最明显，阿托品的作用强度次之^[13]。与以上两种药物不同，胃长宁（glycopyrrolate）不易透过血脑屏障，其抗胆碱能作用主要局限于周围神经系统。Simpson等^[14]发现当全麻条件一致时，术前药使用阿托品的病人术后出现明显的短时记忆缺失，而使用胃长宁的病人术后无明显的认知功能改变。随着年龄增加，病人对抗胆碱能药物的敏感性也增加，这与老年人中枢胆碱能系统功能减退有关。抗胆碱能药物能否引起术后长期认知功能障碍还不清除。

　　全身麻醉药：即使在极低浓度下，全身麻醉药对人的认知功能仍有影响。Bruce等^[15]对健康志愿者的观察发现，痕量浓度的氧化亚氮（50ppm）和/或氟烷（1ppm）吸入即可造成视觉感受、瞬时记忆、认知、运动反应等能力的下降。亚麻醉浓度的安氟醚、异氟醚和氧化亚氮吸入对认知功能也有类似作用^[16，17]。由于存在蓄积作用，很多麻醉药在麻醉结束后的一段时间可维持低水平血浓度，这或许是术后近期认知功能低下的另一个可能因素。近期的研究表明全身麻醉药（特别是吸入麻醉药）对中枢胆碱能系统有抑制作用。全身麻醉药是否通过这种机制影响术后认知功能值得研究。

　　镇静药：代谢缓慢的镇静药如苯二氮卓类药物可造成术后短暂的认知功能降低。Karhunen等^[18]对接受白内障手术病人的观察发现，硝基安定的应用导致术后早期记忆功能的降低。但Rasmussen等^[19]报告术后1周时认知功能障碍的发生与血液中苯二氮卓类药物的浓度无明显关系。或许镇静药对术后认知功能的影响时间短暂，这还有待进一步证实。

　　局部麻醉药：很多比较全身麻醉和局部麻醉的研究发现，不同麻醉方法对术后认知功能的影响无明显差异^[6，20]，这使人想到局麻药吸收入血后是否也会影响到病人的认知功能。Parikh等^[21]认为局麻药可诱发术后精神紊乱的发生。但局麻药与术后认知功能障碍是否有关还有待研究。

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　　2．应激反应

　　应激反应是机体对外来刺激产生的内环境改变，包括肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和其它激素分泌增加及由此造成的代谢变化。研究表明，轻中度应激反应可增强记忆功能；但强烈的持续应激可干扰学习和记忆能力并造成海马的损害^[22，23]。有人提出“糖皮质激素联锁反应”假说，根据该理论，应激反应和糖皮质激素过度分泌加速了衰老过程^[24]。手术是造成病人应激反应最强烈的因素，此外病人住院所处的陌生环境、睡眠障碍及对疾病的焦虑等都可造成一定程度的应激反应。但应激反应与术后认知功能障碍的关系只是推论，仍缺乏实验证据。

　　3．遗传因素——载脂蛋白E基因型

　　人类载脂蛋白E（apoE）有3种亚型，即apoE2、apoE3和apoE4，其相应的等位基因位于第19染色体。ApoE与胆固醇的代谢有关，并参与中枢神经系统的正常生长、功能维护和损伤后的修复过程。在动物研究中，先天性apoE缺乏小鼠（apoE0/0小鼠）表现为与海马功能有关的学习能力下降、胆碱能系统功能降低、磷脂代谢的紊乱和下丘脑－垂体－肾上腺轴功能的紊乱，发生局部脑缺血后脑梗塞的范围较apoE正常的小鼠大^[25－28]。在人类，ApoE基因型与Alzheimer病的危险性相关：apoE－e4等位基因使Alzheimer病的发病危险增加、发病年龄降低^[29]，而apoE－e2等位基因使发病危险降低、发病年龄延迟^[30]。此外，携带apoE－e4等位基因的病人在发生脑出血或创伤后的死亡率更高、功能恢复也更差^[31，32]。

　　最近Tardiff等发现心脏手术后认知功能障碍的发生也与apoE基因型有关，apoE－e4基因型病人术认知功能障碍发生率高^[33]。Bohnen等对Alzheimer病病人发病年龄的回顾性调查发现，早年反复的麻醉、手术加快了痴呆症状的出现^[34]。我们推测这些个体由于存在胆碱能系统功能降低和下丘脑－垂体－肾上腺轴功能紊乱的倾向，因而在受到麻醉用药或手术应激后易于出现认知功能损害。ApoE基因型在术后认知功能障碍中的作用还有待进一步的研究证实。

　　三、术后认知功能障碍发生的机制

　　1．中枢胆碱能系统功能降低

　　已有的研究表明，年龄增加和术前认知功能的降低是术后认知功能障碍发生的共同的危险因素^[5－8]。这提示衰老所引起的中枢神经系统退行性改变与术后认知功能障碍的发生可能有重要联系，而麻醉、手术加重了这种退行性改变所导致的脑功能障碍^[35]。在与衰老有关的认知功能降低的机制中，中枢胆碱能系统的退行性变具有重要作用^[36]。抗胆碱能药物对认知功能的影响也进一步证明中枢胆碱能系统与术后认知功能障碍有关^[12－14]。

　　乙酰胆碱（acetylcholine）是脑内广泛分布的调节型神经递质，其中从前脑基底部发出支配全部大脑皮质和旧皮质（特别是海马）的胆碱能纤维是维持皮质于功能状态的主要传入通道，控制着很多与各个皮质区域有关的脑功能（如感觉、学习、认知、感情、判断等）；从脑干发出支配丘脑的胆碱能纤维与唤醒、注意力等过程有关。分布的复杂性决定了中枢胆碱能系统系统在影响认知功能方面的重要性^[37]。

　　中枢胆碱能系统的功能随着老龄化而逐渐减退。在啮齿类动物，随年龄增加前脑基底部胆碱能神经原逐渐萎缩、退行性变且数量减少，同时与学习、记忆有关的各种功能逐渐减退^[38]。在人类大脑，各种胆碱能系统的指标（特别是烟碱样受体如a4b2）随着年龄增长而降低；这种减少主要发生于中老年期和与认知功能密切相关的区域（如海马和邻近的颞叶皮质区域）^[39]。中枢胆碱能系统的退化是造成老年人认知功能功能减退和Alzheimer病的重要原因^[40]。在临床上，拟胆碱能药物如胆碱脂酶抑制药（如毒扁豆碱）或烟碱样兴奋药（如烟碱）可增强注意力和记忆力，还可改善Alzheimer病人的症状^[41，42]。随着年龄增加，病人对抗胆碱能药物的敏感性也增加，这可能也是老年人更易发生术后认知功能障碍的原因之一。

　　全身麻醉药（特别是吸入麻醉药）可抑制中枢胆碱能系统的功能，其作用包括抑制乙酰胆碱的释放、抑制突触体对胆碱的摄取和阻断乙酰胆碱受体等，并通过胆碱能系统调节其它神经递质如多巴胺、GABA等的释放^[43]。Violet等^[44]发现，神经原的烟碱样乙酰胆碱受体较骨骼肌的烟碱样乙酰胆碱受体对全身麻醉药的敏感程度高10－35倍，即使亚麻醉浓度吸入麻醉药已对受体有明显抑制作用。在中枢神经系统的烟碱样乙酰胆碱受体中又以a4b2亚型最为敏感^[45]。目前认为，全身麻醉药的作用很可能与其抑制中枢胆碱能系统的功能有关。由于中枢胆碱能系统的功能随着年龄的增长逐渐降低，因此老年病人需要的麻醉药量比年轻病人更少，这可能是老年病人特别是术前已有认知功能降低的病人更易于发生术后认知功能障碍的另一个原因。

　　胆碱能系统在术后认知功能障碍发生中的作用还只是推测。最近Lintern等^[46]发现接受3分钟氟烷麻醉的豚鼠在间隔6天之后脑组织中的乙酰胆碱酯酶活性仍有明显改变，提示麻醉药对中枢胆碱能系统的作用并未随麻醉作用的消失而消失。麻醉药物（特别是抗胆碱药物和全身麻醉药）是否通过诱发胆碱能系统的功能改变而导致术后长期认知功能障碍是个值得研究的课题。

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