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马朋林

解放军总医院第二附属医院急救部

　　全身炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，简称SIRS）是机体遭遇伤害刺激（如感染、创伤、休克、烧伤等）时宿主防御反应不断扩大，超出机体正常代偿能力，导致广泛组织细胞损伤的病理生理学过程。被认为是各种原因引起多器官功能障碍综合征（MODS）的共同通路。自80年代认识SIRS，90年初期正式提出SIRS概念和诊断标准，到今天对SIRS开展全球、不同层面的广泛研究，临床医学及医学生物学研究人员走过了漫长而艰辛的历程。然而遗憾的是，到目前为止，关于SIRS病理生理过程的认识仍处于初级阶段，其相应的临床干预对策缺乏有效性和特异性。因此，对该课题的探讨仍是当今危重病医学面临的巨大挑战。

　　SIRS形成

　　1. 细胞因子级联效应

　　大量研究资料证实，感染、创伤、休克等原因可通过不同途径激活单核巨噬细胞，释放TNFα、IL－1等促炎症介质，参与机体防御反应，以抵御外来伤害刺激。然而另一方面，TNFα、IL－1本身不仅对组织细胞具有损伤作用，并且能诱导其它细胞产生另外一些细胞因子或炎症介质，如IL－6、IL－8、PAF、NO等。TNFα、IL－1所诱导产生的上述炎症介质又可诱导组织细胞产生下一级炎症介质，同时还可反过来刺激单核、巨噬细胞进一步增加TNFα、IL－1的产生。细胞因子之间的相互作用，导致细胞因子的数和量不断增加，形成一个巨大的细胞因子网络体系，使炎症反应不断扩大，当超出机体代偿能力时，机体内出现过度的炎症反应，引起广泛组织细胞损伤，产生全身炎症反应综合征^[1，2]。

　　2. 关键因子

　　在上述细胞因子网络中，某些介质对全身炎症反应的产生和发展起十分重要的作用，被认为是引起全身炎症反应的关键因子。大量的研究资料表明，TNFα以及IL－1具有关键因子的特征。即：A：在遇伤害刺激后早期体内高表达；B：具有广泛生物学活性，并能诱导其它炎症介质和细胞因子的大量产生；C：动物实验体内注射能模拟SIRS过程；D：有特异性拮抗剂。E：具有直接组织细胞损伤作用。

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　　1975年Carswell发现在给小鼠注射内毒素后，其体内产生一种能使肿瘤细胞坏死的蛋白质，称之为肿瘤坏死因子（TNF）。随后研究发现，主要由单核/巨噬细胞产生的TNF（TNFα）在炎症反应、全身感染、感染性休克以及MODS病理生理学过程中起十分关键的作用^[2，3]。首先在临床研究中发现，在全身炎症反应早期，病人血清中TNFα浓度显著升高。动物及体外实验亦表明，LPS可引起TNFα基因转录和蛋白质合成迅速增加。对健康志愿者体内实验进一步证实，超微剂量LPS能诱导体内TNFα、IL－1等炎症介质的释放并出现全身炎症反应过程。更让人感兴趣的是，预先给予实验动物TNFα单克隆抗体，能预防LPS诱导休克的发生，提高实验动物存活率。进一步研究证实，TNFα对众多细胞因子和炎症介质具有调节作用。能诱导单核、巨噬细胞产生IL－1，另一种关键炎症因子；使IL－8表达增加，激活中性粒细胞，引起“呼吸爆发”，并能使粒细胞表面黏附分子受体表达增高；作用于血管内皮细胞，引起黏附分子ECAM－1表达，促进中性粒细胞黏附，导致内皮细胞破坏和出凝血功能障碍，并能诱导血管内皮素分泌增加，引起微血管收缩，组织氧代谢障碍；诱导血管平滑肌细胞及单核巨噬细胞产生过量的一氧化氮（NO），显著降低阻力血管张力，引起外周血管麻痹性扩张；可诱导介导T淋巴细胞分化方向的细胞因子，IL－2、IL－4表达的变化，并且能诱导T淋巴细胞凋亡，参与感染免疫的调节等。由此可见，TNFα在全身炎症反应过程中扮演十分重要的角色。

　　IL－1在全身炎症反应中的作用与TNFα相似，在调节炎症介质基因表达、介导组织细胞损伤等方面同样起十分关键作用。

　　3. 信号通路

　　关于病原微生物或伤害应激如何启动全身炎症反应？促炎症反应机制为何调节失控？组织细胞损伤机制的关键何在？到目前为止仍未有全面、确切和肯定的解答。但近年来，有关内毒素（LPS）诱发SIRS的信号转导机制的研究取得了一些可喜的进展^[4]。

　　3.1  炎症因子基因转录的启动：LPS启动炎症因子基因的转录首先需要与LPS结合蛋白LBP结合，从而识别单核/巨噬细胞膜上LPS受体分子CD14，CD14通过TOLL样受体（TLR－4）将LPS信号转导至细胞内，并通过接头蛋白MyD88激活IL－1受体相关激酶（IRAK－4）和TNF受体相关因子（TRAF－6），导致NF－κB、AP－1等核因子的活化，启动如TNFα、IL－1、NOS等炎症因子基因转录。

　　3.2  转录调节：核因子NF－κB的活性在众多炎症因子基因转录中起十分重要的作用。对NF－κB活性的调节是全身炎症反应发生发展的重要机制之一。NF－κB是一种二聚体蛋白质，在静息状态下在细胞质中与抑制蛋白IκB结合形成无活性的三聚体。在一些活化信号的作用下，IκB从三聚体上脱落，NF－κB转移至细胞核内，与炎症介质基因启动子上相应序列结合启动基因转录。因此，IκB的结合能力是调节 NF－κB的活性以及炎症因子转录高低的关键。研究发现MAPK、CREB等信号通路在NF－κB调节炎症因子转录过程中扮演重要角色。并有可能是细胞因子级联效应的重要原因之一。

　　3.3  转录后调节：细胞因子基因表达除受转录前及转录过程中多因素调节外，转录后mRNA水平仍存在一些对基因表达起调节作用的重要机制。近年来，mRNA结构对转录后基因表达的调节作用受到关注。 TNFα、IL－8等细胞因子mRNA 3’端非转录区（3’－UTR）存在一些特殊结构，如A－U富集元件（A－U rich element，ARE），一些不同特殊核蛋白可与ARE不同部位结合，加速mRNA降解或引起mRNA 半衰期延长，并且研究表明，P38 MAPK信号传导途径密切参与此调节过程^[5].

　　3.4  细胞损伤信号机制：细胞凋亡（Apoptosis）是全身炎症反应导致细胞损伤，诱发MODS的重要原因。LPS、细胞因子的作用、氧化应激（ROS）等均能诱导细胞凋亡信号转导，引起细胞程序性死亡，是全身炎症反应的最终结果。全身炎症反应激发Caspas信号通路主要包括Fas－FasL以及TNFα－TNFR1途径，一些膜蛋白和激酶对细胞凋亡具有重要的调节作用^[6]。

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　　SIRS与CARS

　　1985年Goris提出全身炎症反应的概念，认为受细菌内毒素攻击后，机体内产生大量促炎症细胞因子和炎症介质引起全身炎症反应，并诱发MODS。因此，对抗炎症介质成为当时研究的焦点。然而遗憾的是，几乎所有以对抗促炎症细胞因子为目的的研究均未取得良好的临床效果，相反，有些干预措施甚至是有害的。随后，人们认识到，在启动促炎症反应的同时，作为一种代偿机制，机体内出现抗炎症反应，以调节炎症反应的发展，避免炎症反应过度。然而，在一些尚未可知机制的作用下，体内抗炎症反应过度，导致免疫功能低下，宿主对感染的易感性增加，并且失去对感染的控制能力，病死率反而增加。1996年Bone将此现象称之为代偿性抗炎症反应综合征（简称CARS）。引起CARS的原因主要包括以下几个方面：（1）抗炎症反应介质的大量释放，如IL－10，IL－1Ra，sTNFr，IL－4；（2）细胞免疫的功能受损，CD4/CD8 T细胞、Th1/Th2比例变化以及B淋巴细胞功能障碍；（3）免疫细胞的凋亡等。近年来的研究表明，感染所导致的免疫功能低下在一些病例中可出现在炎症反应的初期，甚至主导整个炎症反应过程，其确切的发生机制尚未被阐明^[1，4，7]。

　　遗传异质性与SIRS

　　临床上发现，全身感染病人中存在较大的个体差异。对于程度、类型相似的感染，一些病人体内发生炎症反应程度轻，对脏器支持治疗反应良好，病死率较低，而有些病人则相反，愈后差。1996年Stuber等研究发现，在感染所致全身炎症反应过程中起关键作用的细胞因子TNF（肿瘤坏死因子）之基因多态性影响TNFα表达，并且在严重全身感染病人中，等位基因TNF B2携带者病死率明显增加。该结果提示，基因变异可能是影响全身感染预后的原因之一，并由此开始了全身感染与细胞因子基因多态性关系的研究。近10年来，从炎症因子基因转录的上游信号，如LBP、CD14、TOLL样受体、NF－κB，到关键细胞因子TNFα、IL－1，以及促/抗炎症细胞因子，如IL－6，IL－8，IL－10，IL－4等，从基础到临床，进行了大量的研究，并且取得了一些相关性结果^[8，9]。但问题是，如何解释？基因功能异常也许在炎症反应的发生发展过程中起十分关键的作用，是等位基因的差别、基因型、表型的不同还是基因连锁的异常？到目前为止仍缺乏全面的认识。

　　SIRS的临床干预

　　炎症介质的过度释放是全身炎症反应重要的病理生理学基础，尽管对抗细胞因子作用的动物实验取得了良好的结果，如TNFα单克隆抗体、IL－1受体阻滞剂等，但临床上并未取得预期的效果，相反还由于增加死亡率而被中途停止。得到的启示是，单一对抗某个炎症介质对于全身炎症反应过程中巨大的细胞因子网络体系作用甚微，并且机体内促/抗炎症因子平衡被打破，对机体的危害可能更大^[10]。

　　从另一个角度，对抗全身炎症反应的效应物质，如一氧化氮（NO），是否能改善炎症反应的结果？众所周知，NO在全身炎症反应中起十分重要的作用，不仅具有显著的降低外周血管阻力；抑制心肌收缩力；引起顽固性低血压和血管低反应性；而且具有组织细胞氧化应激损伤和广泛调节炎症因子基因表达的作用^[11]。动物实验亦显示，选择性阻断诱导型NO合酶（iNOS）能逆转LPS诱发的休克状态，并改善病死率。然而，多中心、随机、双盲临床研究表明，选择性iNOS阻滞剂不能改善病死率，而且同样对机体存在危害性^[12]。

　　相反，近年来，在器官或系统层面上对抗全身炎症反应的损害却取得了可喜的进展。研究发现，SIRS过程中，TNFα、PAF、ROS、IL－1等细胞因子通过影响血小板功能、凝血因子、以及血管内皮细胞功能，导致出凝血功能障碍。并且，SIRS与出凝血功能障碍互为因果，是引起组织细胞损伤，诱发MODS的重要原因之一。基于改善出凝血功能障碍的药物活化蛋白C（APC）应用于严重全身感染病人，能显著降低28天病死率，并且对疾病严重程度越重的病人，疗效越可靠^[13]。此外，小剂量皮质激素、严格血糖控制、早期目标性治疗等手段，尽管尚存在争议，作用机制有待进一步阐明，但RCT证实能有效提高严重全身感染病人28天存活率^[4]。由此可以设想，在整体层面调节体内炎症反应过程，可能是有效降低严重全身感染病死率的重要对策。近年来，连续床旁肾替代治疗（CRRT）有益于控制全身炎症反应的报道在逐年增多，提示整体层面干预方法可能有良好的研究前景。

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