林洪远，盛志勇<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　创伤病人凝血系统紊乱的现象非常普遍，临床上可以从仅有实验室检查异常的亚临床表现的到严重的DIC或血栓性疾病，除非十分警觉，否则往往直到发现出血倾向或血管栓塞症状才会引起临床注意。目前，这种继发性的凝血紊乱被统称为“凝血病”（coagulopathy）。对于创伤后发生的凝血病，既往人们的关注点主要放在稀释性的凝血物质不足上，而更重要的因素往往被忽略，倘若对此认识不足或处理不当，便可引发灾难性后果。因此，认识并处理好创伤病人的凝血病是创伤病人救治十分的重要环节。

　　一、凝血的正常过程

　　凝血过程可以被分为两个阶段：初步凝血（primary hemostasis）和继发凝血（secondary hemostasis）。初步凝血是以血小板聚集形成血小板栓，从而达到初步止血为目的。在这个过程中，血小板和血管功能起决定性的作用。如果血小板数量太少或功能有缺陷（如血友病），或血管收缩无力即造成初步止血障碍。

　　继发凝血是通过凝血酶原活化，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白实现的，其目的是加固已经形成的血小板栓。纤维蛋白在血小板栓子内交织成网而使其坚固，不会在短期内溶解而发生再度出血。继发凝血过程十分复杂，涉及到一系列凝血因子活化，它们环环相扣，呈现瀑布样的级联反应。根据始动凝血因子不同，可以将其分为内源性途径和外源性途径。内源性途径首先由Ⅻ因子启动，外源性途径则首先由Ⅶ因子/组织因子启动，它们在凝血酶原活化步骤中汇合，形成激活纤维蛋白原的共同通路。对创伤病人来说，凝血主要是通过外源性凝血途径启动的。

　　在凝血启动的同时，抗凝机制也迅速启动，并几乎涉及凝血过程的每一个步骤，其中较重要的抗凝物质有抗凝血酶（AT）、蛋白C、蛋白S、血栓调理素、组织因子途径抑制因子（TFPI）等。此外，纤溶系统也是抗凝机制的一部分，它通过纤溶酶裂解凝血过程中形成的纤维蛋白，使它们在完成使命以后能被及时清除。纤溶系统伤后几个小时便被激活，但很快便被Ⅰ型纤溶酶原活化抑制因子（PAI－1）所抑制，直到数天后组织和血管损伤修复基本完成时PAI－1的作用才消失，使纤溶过程重新恢复。

　　保持凝血与抗凝机制平衡对于维持血液正常流动和避免损失无论在生理或病理情况下都是非常重要。如果这种平衡遭到破坏便有引发凝血病的可能。由于创伤病人存在许多破坏促凝与抗凝机制平衡的风险，因此是发生凝血病的高危人群。

　　二、创伤后凝血病的类型及机理

　　从临床角度看，创伤后凝血病主要有两种类型：血液低凝和高凝状态。低凝的发生可以与大失血后血小板和凝血因子补充不足有关。一般认为，库存全血中的血小板和多种凝血因子均有严重损耗，因此，输注库存全血能对凝血物质产生明显的稀释作用。据估计，短期内输注10单位的库存血可使血小板由200－400×109/L降至100×109/L，输注20单位库存血则进一步降至40×109/L。与此同时，凝血因子将降至正常的20％－30％。除了凝血物质缺乏以外，创伤病人出现低凝现象还有一个更重要但易于被忽视的原因，即伴随创伤出现的低体温（<35℃），它可以导致凝血物质功能受到损害。创伤后低体温并非少见，长时间暴露在寒冷环境、大量输入低温液体和严重休克是重要原因。报告称，严重创伤病人低体温的发生率为21％；ISS在25分以上的创伤病人有42％体温在34℃以下。实验研究证明，在低温下花生四稀酸代谢的脂氧化酶和环氧化酶途径受干扰，导致血小板释放血栓素减少而致血管收缩无力；低温还使蛋白激酶C的活性降低而影响血小板聚集和黏附，这些变化均能使初步凝血受到损害。继发凝血过程是连续的酶触反应，低体温能够使丝氨酸酶的活性减弱，因此凝血因子的级联反应被抑制，也使继发凝血受到损害。为了便于阐述，本文称以上原因所致的血液低凝为“原发性低凝”。

　　但创伤后出血倾向不止上述原因，血液高凝也可以导致同样后果，而且由高凝引发的出血可能更重要。凝血系统对创伤的生理性反应是凝血系统活化。但在生理情况下，血液高凝是暂时和可控的，它应该主要发生在受创组织的局部，并能够被随即发生的抗凝机制所抑制。如果高凝状态波及全血液系统并持续存在，便使促凝和抗凝物质被不断消耗，这种情况也被称作“消耗性凝血病”（consumption coagulopathy）。毫无疑问，“消耗性凝血病”最终也造成血液低凝和出血倾向。但与“原发性低凝”不同，消耗性出血是由血液高凝所引发的，并且即使在低凝状态下，引发高凝的因素也持续存在。所以，本文将其称作“继发性低凝”以与“原发性低凝”相区别。除了造成出血以外，高凝还产生大量纤维蛋白并且因得不到及时和有效的清除而沉积在血管床内，并由此阻塞组织器官的血流供给，最终将导致器官损害甚至衰竭，这个过程实际上就是DIC。

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　　由生理性的凝血过程发展为病理性的凝血病的机理十分复杂，其中最重要的因素有两个：1，伴随创伤和全身炎症反应中释放的细胞素对凝血系统有重要影响，它们能够改变靶细胞，如内皮细胞对促凝和抗凝物质的表达和释放，如TNF－α能够抑制抗凝和纤溶；IL－6可以活化凝血；2，创伤和休克造成组织破坏和细胞缺氧，使原来位于细胞内膜的具有强烈促凝活性的物质暴露和释放，这一促凝机制在烧伤、大量输血和溶血中很重要。上述变化均增加了使生理凝血进展为病理凝血过程的可能性。由于机体炎症反应和创伤强度与病人机体反应性有密切关系，因此可以推测，具有某些基因表达特征的创伤病人发生凝血功能紊乱的风险更高。此外，研究还证明，某些组织具有特殊的促进凝血致活酶释放的能力，如神经组织和肺组织。所以，神经系统损伤和肺挫裂伤对引发凝血系统紊乱也具有特殊的高风险。

　　血液高凝另一个后果是形成局部血栓。除了高凝以外，血流缓慢或淤滞是促成局部血栓的主要因素，所以局部血栓好发于制动的病人，并且以下肢深静脉和盆腔内髂静脉血栓多见。创伤还可造成临床难以察觉的血管内膜损伤，这种损伤可以仅仅是挫伤、牵拉，或者暴力传导，但也足以在局部形成血栓。所以，血栓性疾病虽然以下肢深静脉血栓（DVT）最多见，但发生其它部位也不足为怪。

　　血栓性并发症中最严重的是肺栓塞（PE），它能够导致急骤发生的呼吸衰竭和循环衰竭。但肺动脉内的血栓并非直接形成于肺动脉，而是从其他部位，尤其是从下肢或髂静脉脱落而来。

　　三、创伤后凝血病的临床表现及诊断

　　创伤后凝血病最先引起临床医生注意的往往是病人存在出血倾向，如小伤口出血不止、已停止出血的伤口再度出血、小的针孔渗血，甚至无明显诱因的皮下大片淤斑。局部血栓最容易发生在下肢深静脉和盆腔髂静脉，其典型表现是下肢水肿、小腿不适、皮肤红斑，足背疼痛等，但半数以上的病人可以没有任何症状。肺动脉栓塞发病急骤，常突然出现难以解释的呼吸困难和氧分压急剧下降，并伴有胸痛、咳嗽或咳血，严重者可出现休克。几乎所有以高凝为基础的凝血病都可以发现血小板降低，而且往往呈现进行性下降。

　　但是上述症状并无特异性，有时不但难以与创伤病人业已存在的其它病症进行鉴别，而且也难以在凝血病的不同种类间作出鉴别，而这种鉴别是重要的，因为它们可能涉及到一些特殊或不同的治疗。

　　（一）原发性低凝的诊断

　　原发性低凝主要出现在创伤后早期，并且存在导致低凝的相关因素。除大量输液（可定义为输液量超过自身血容量1倍）造成血液稀释、凝血物质缺乏外，主要原因是凝血功能抑制，并与低体温、休克等有密切关系，这些临床资料对于判断原发性低凝很重要。原发性低凝有一些特征性的血液学检查发现可以协助诊断：⑴ 出血时间（BT）延长，但血小板计数正常或减少不成比例。血小板与出血时间正常的对应关系应该是：血小板＞100×109/L，BT正常；血小板＜100×109/L，与BT呈线性关系，为4?28 min；血小板＜10×109/L，BT无限延长。如果BT延长与血小板降幅不成比例，便提示血小板功能受损或血管收缩不良，使初步凝血受损；⑵ 凝血时间（TT）延长，但PT（凝血酶原时间）和aPTT（活化部分凝血致活酶时间）正常。这是因为相关凝血因子的功能在低温的体内被抑制，而在标准温度下（37℃）测量时得到恢复。

　　（二）DIC的诊断

　　病因学资料对DIC诊断同样是重要的，诱发DIC的主要高危因素包括严重创伤、休克、感染（脓毒症）、大量输血、溶血等。以上述因素为基础，如果排除了“原发性低凝”的话，那么出血倾向应被高度怀疑为DIC。此外，伴随出血还可以出现多个器官或系统的功能障碍，如少尿、黄疸、意识改变、呼吸衰竭、循环不稳定等，这些表现是DIC症状的一部分，但没有经验的医生却往往将其作其它解释。对疑似DIC的病例可按照下列步骤逐步给予证实或排除。

　　1，血小板和纤维蛋白原：反映了主要的凝血物质被消耗的情况，其重要性在于如果该两项检查正常则几乎可以自动排除DIC的可能，如果降低则继续下面检查。

　　2，D－dimer（二聚体）：是交联的纤维蛋白降解产物，反映了继凝血系统活化后纤溶系统的活化情况。如果D－dimer检查值升高，那么结合第1项检查DIC的诊断可以基本确立。但如果D－dimer正常，应继续下面检查。

　　3，纤维蛋白单体（FM）和纤维蛋白（原）裂解产物（FSP）：FM是纤维蛋白原分子被凝血酶裂解为纤维蛋白肽的产物（A和B），间接反映了凝血酶的活跃程度。FSP是纤维蛋白（原）被纤溶酶裂解的产物，间接反映了纤溶酶的活性，与检测D－dimer的意义相似但更敏感。DIC病人FM和FSP应该全部升高，单一参数升高在DIC较罕见，主要提示第1项检查中血小板和纤维蛋白原降低的原因是非消耗性的可能性更大。

　　此外，血标本涂片检查也有助于DIC诊断，50％的DIC可以发现破碎的红细胞。

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　　近年来人们认识到DIC是个连续的病理过程，在发生出血症状和以上血液学检查异常以前DIC已经持续存在，只是由于处在代偿阶段而没有明显表现。着眼于治疗，对DIC的诊断提前到代偿期显然是重要的。DIC代偿期主要的表现是高凝，临床可能观察到部分病员的血标本容易凝结或血管通路容易阻塞。但常用的血液学检查往往难以提供明确信息，如PT和aPTT可以正常或缩短；血小板可以正常或降低；纤维蛋白原可以正常、降低或升高；D－dimer、FM、FSP也均可正常或升高。因此，这些可用于典型DIC的经典检查对于代偿性DIC并没有大的诊断价值，而应该使用更微观的检测：

　　1，凝血酶－抗凝血酶复合物（TAT）：是活化的凝血酶与抗凝血酶不可逆的结合物，TAT升高提示凝血酶活性增强。

　　2，凝血酶原片断1＋2（F1+2）：是凝血酶原经Ⅹa因子裂解形成凝血酶过程中产生的分子片断，F1＋2升高直接提示凝血酶产生增加。

　　3，纤溶酶－抗纤溶酶复合物（PAP）：是纤溶酶与其天然抑制物－α抗纤溶酶结合的产物，PAP升高提示纤溶活动增强。

　　上述检测是对凝血与纤溶过程分子水平的检测，能更精确和微观地反映血液的高凝活动。遗憾的是，目前普通的临床实验室还不能够常规进行这些检测，致使大部分DIC病人失去早期诊断的时机。不过，另有学者提出DIC评分的方法，该方法摒弃了出血的DIC较晚的症状，以aPTT延长、血小板下降和D－dimer升高为基础，虽不及检测那些分子物质敏感，但仍能使人们走出了对DIC的传统认识而使DIC诊断提前了许多。由于这个评分有很强的可操作性，所以是值得推荐的。

　　（三）血栓性疾病的诊断

　　血栓性并发症在症状不明显或不典型时很容易被忽视或误判，故首先应提高对创伤后发生血栓并发症的警觉性。研究者把具有发生血栓性并发症（DVT和PE）风险的疾病分为三类。显然，对高龄、多发骨折、神经损伤、瘫痪、制动等创伤病人需要给予特别关注。血栓性疾病以DVT最常见，为此应该经常检查血小板，注意其变化趋势；要注意肢体有无不明原因的肿胀，经常测量肢体的周径并进行比较；详细和耐心地询问病人的主观症状等，对可疑病例应该进行深入检查。

　　诊断DVT最可靠的方法是行静脉血管造影，但作为筛选检查，采用多普勒超声检查更可行。报告称，多普勒超声检查与静脉血管造影的符合率可达到95％，基本可以替代造影术。但超声检查对盆腔和腹腔血管栓塞的诊断价值不大，仍需要通过血管造影或CT、核磁检查协助诊断。

PE最突出的症状是呼吸困难，但由于缺乏特异性而且危重病人往往业已并存心、肺损害，所以鉴别难度很大。PE与DVT有密切关系，往往是在DVT基础上发生，故所有发生DVT可能的病人如果突然出现或加重的难以解释的呼吸困难、咳血、胸痛等症状均要考虑到发生PE的可能性而必须给予进一步检查。

　　床旁可利用的检查及其评价如下：

　　1，动脉血气分析：是诊断PE的基本参数，主要表现为低氧血症和动脉－肺泡氧分压梯度（A－aDO2）扩大，但需要有基础值进行对照。

　　2，X光胸片检查：84％PE病人有不同表现的胸片异常。其中，心影增大、局灶无血管区（Westermark氏征）和楔形高密度影（Hampton氏征）可以进一步支持PE诊断，但仍属于非特异性的表现。相比之下，正常胸片更能提示PE存在。

　　3，心电图检查：典型的表现是S1Q3T3、假性心梗、右束枝阻滞和电轴右偏。一旦出现常提示大面积肺栓塞，但在原有心、肺疾患的病人也需要有基础检查进行对照。

　　4，超声心动图检查：经食道的超声心电图对涉及肺主动脉和右肺动脉的大块栓塞的敏感性和特异性可以达到90％以上，但对左肺动脉和小血管的栓塞诊断能力较差。此外，经食道超声心电图还能够对右心扩大、三尖瓣反流、心内膜炎、心包填塞等进行观察，也有助于对PE进行诊断或与其它病症相鉴别。

　　5，血液学检查：几乎所有PE病人都会有D－dimer升高，不过不能用于确诊，因为特异性不高。但D－dimer却是一项很好的排除参数，D－dimer正常几乎可以排除PE存在的可能性。资料显示，D－daimer<500对PE的阴性预测率可达到94％，这类病人不给予治疗3个月内发生PE的可能性只有1％。

　　床旁检查几乎可以在所有病人进行，但由于特异性差往往难以用来确诊。能够协助确诊的较可靠的检查不能在床旁进行，故对重症病人有较大风险。是否进行这些检查要考虑病人的情况、已获资料的倾向性和籍此进行诊断治疗的风险，以及医生的经验。这些检查及对其评价如下：

　　1，螺旋CT扫描：应将扫描层厚由标准的3mm降至2mm以提高显示精度，可以直接显示肺主动脉、叶动脉和段动脉的血栓，其敏感性为83％，特异性为84％，阳性预测值为91％（positive predictive value），阴性预测值（negative predictive value）为88％。阴性扫描结果的阴性预测值为99％。

　　2，通气－灌注扫描（VQ）：该项检查在高度疑似病例对PE的确诊率可达到96％，正常VQ基本可以排除PE的可能性。

　　3，肺动脉造影：肺动脉造影是诊断PE的金标准，但也取决于影像的质量和检查者的经验，且有一定的风险，直接死亡率为0.5％。

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　　虽然药物抗凝对所有以高凝为基础的凝血病是必要的基本治疗，但并非所有情况都可以使用。目前在合并神经系统损伤和眼损伤的病人不主张进行全身抗凝治疗，尽管它们具有触发高凝的更大的风险。

　　五、凝血病的预防

　　凝血病是创伤后易发的和严重的并发症，与低温、酸中毒并列构成所谓的“死亡三角”。但凝血病并非是不可预防的，只要加强对创伤后凝血功能变化的认识，提高对凝血紊乱，尤其是高凝的警惕，便能有效降低其发生。一项大宗病历调查显示，在普通病房和开放型ICU（非专业化ICU）内，只有32％的高风险病人接受过预防性治疗。相比之下，封闭型ICU（专业化ICU）的情况要好的多，86％的高风险病人入科24小时内便已经接受了预防性治疗，显然此与这里医护人员所接受的教育和训练不同有关。

　　原发性低凝的预防方法与治疗方法是一样的，这里不再赘述。

　　对以高凝为基础的DIC和血栓性疾病的预防也仍然以早期抗凝为主要手段，推荐的治疗方案是皮下注射肝素5000u，2/日；或使用LMWH，剂量可参照不同产品的说明使用。如果不能使用肝素制剂，可以改用小剂量华法令1－2mg/日。

　　这里需要讨论的一个问题是，创伤后凝血系统活化本身是个生理过程，具有积极意义而需要保护，干预措施只应是在凝血系统活化失控并持续存在而进入病理状态时才实施。那么，怎么能够预测病理性高凝的出现呢？回答这个问题为那些具有较大出血风险的创伤（包括大手术后）病例选择更恰当的干预时机具有现实意义。

　　确实，目前临床上还没有特异检查能够早期鉴别创伤后凝血系统正常的生理反应和病理反应。但有研究者发现，没有发生DIC的病人其血小板仅在伤后第1天有短暂下降，随后便逐渐回升，至伤后第四天已完全恢复正常；而发生DIC的病人的血小板始终维持较低水平。此外，不发生DIC的病人的FDP变化很小，虽伤后第1－3天较致伤当天低，但第4天便可见回升；而发生DIC的病人的FDP虽然总体水平明显高于非DIC病人，但继伤后次日的峰值下降以后，至第4天仍无回升迹象。以上表现与人们的认识和理解是一致的：生理性高凝对凝血物质的消耗（血小板下降）和纤溶抑制（FDP下降）是短暂的；而在病理性高凝这些过程将被延长。能够更清晰显示这种变化的是测量PAI－1。与没有发生DIC的病人相比，发生DIC的病人的PAI－1在伤后始终明显和持续地处在高水平。借助上述检查，人们是有可能对创伤后进入病理性高凝，并进而发展为DIC的病人作出早期鉴别的。

　　需要指出，上述鉴别方法只是针对预测DIC而言，而对于预测血栓病，疾病风险分类已经给予了明确的回答，凡是高风险病人均应常规给予预防性治疗。

　　除了药物抗凝以外，对血栓性并发症的预防还可以采用机械的方法，即逐级加压袜或间歇气动加压器。报告称，这些机械方法预防DVT的作用可以如同肝素抗凝一样有效，因此非常适合于需高度避免出血风险而不能全身使用抗凝治疗的病人。

　　IVC滤器也被用于一些特殊病人的预防治疗，这种病人主要是涉及下肢、骨盆广泛损伤并有潜在内脏出血，而不宜使用全身抗凝和机械加压的治疗方法。

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