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　　林洪远

　　解放军总医院第一附属医院（北京，100037）

　　一、当前脓毒症概况

　　1，患病率高：约为人口的3/1000，全球总病例数约1800万例/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；仅美国患病人数即为75万例/年。中国虽然没有确切的统计数据，但推算应该不低于400万例/年。不仅如此，资料显示脓毒症病例数正以年1.5％的比例增长，预计到2050年美国人口增加约30％（达到4亿），但脓毒症病例数将增加1倍以上（达到160万）。

　　2，死亡率高：死亡率为28－50％，平均40％，国内不完整的报告数据与此相近。全世界死亡人数超过1.4万例/天；美国21.5万/例年，尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。尤其令人沮丧的是，尽管付出了巨大的努力，但近40年来脓毒症预后几乎没有实质性的改善。

　　3，治疗费用高：在美国，平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿。我国没有这方面的确切数据，凭经验估计每例平均治疗费用不会低于美国，因此治疗总耗资相当可观。

　　可见，脓毒症已经构成对人类健康的严重威胁和经济发展的巨大负担，但要扭转这种状态却仍然面临一系列严重的困难和问题：

　　1，不像对艾滋病、急性心梗等病症，人们迄今还普遍缺乏对脓毒症高发生率和高病死率的警觉。一项调查显示，欧美有87％的医生认为，脓毒症有被误判为其它病症的可能；

　　2，脓毒症的病理生理学尚不完全清楚；

　　3，对脓毒症缺乏一致接受的诊断标准。调查显示，欧美有81％的医生不认为脓毒症有一致的诊断标准；

　　4，对脓毒症缺乏特异性的检查能够进行可靠的诊断。

　　5，缺乏特异的脓毒症治疗方法；

　　6，目前对脓毒症治疗和研究的文献资料尚不完整；

　　7，许多涉及脓毒症治疗的医务工作者缺乏相应知识和训练。

　　面对严峻形势，国际学术界决心采取共同行动，以有效应对脓毒症的巨大挑战。2002年，欧美学者在西班牙发表“巴塞罗那宣言”，呼吁动员全社会力量，力争在较短的时间内把脓毒症的发生率和病死率降低到可接受的水平。与此相呼应，一项由欧洲危重病学会（ESICM）、美国危重病学会（SCCM）和国际脓毒症论坛（ISF）发起，并得到了其它七个学术团体和组织的响应的所谓的“拯救脓毒症战役”（surviving sepsis campaign，SSC）被同时启动。其目标是：在5年内降低脓毒症死亡率25％。该战役由三个部分组成：

　　1，调查医生对脓毒症的观点和相关知识的了解；召开共识性会议，对脓毒症进行新的定义和分类。

　　2，以循证医学为基础，制定治疗指南。

　　3，根据治疗指南，建立一套对医务人员进行教学和训练的方法。

　　此前不久，欧美学者还于2001年在美国华盛顿召开了“国际脓毒症定义会议”重新审议了1992年芝加哥会议制订的一系列有关脓毒症的概念和标准，其中值得特别关注的有以下几点：

　　1，尽管受到诟病，但会议仍然认为应继续保留SIRS术语和概念，目的是强调全身炎症反应可以由非感染因素诱发。但承认目前的SIRS诊断标准过于敏感而难以被临床使用，并寄希望发展出以生化指标取代当前以临床指标为基础的新的SIRS诊断标准。

　　2，在脓毒症诊断标准中加入器官功能损害的表现，意在强调“破坏性的炎症反应”这一脓毒症的基本特征，并推荐Marshall（1995年）和Ferreira（2001年）的评分系统作为对器官损害严重性的评估。

　　3，制订“PIRO”系统，将从P（predisposition， 素因）、I（insult，病损性质）、R（response，机体反应）和O（organ dysfunction，器官功能障碍）四个方面入手，进一步完善对脓毒症的诊断。

　　二、脓毒症的基础和治疗研究

　　在力图完善脓毒症诊断的同时，脓毒症治疗的研究也在不断深化中。对此，已逝的美国学者Bone早在上世纪九十年代中期就指出：不能把治疗脓毒症的希望寄托于一、二颗魔弹。脓毒症治疗是一项综合性的治疗，往往要涉及到免疫调理；血液动力学支持；抗生素；机械通气；控制病灶；肾替代治疗；镇静/麻醉剂；恰当的营养；血液学支持；其它支持治疗等诸多方面。近年十分强调要按照循证医学的标准进行研究和筛选信息，获得的证据水平的评价标准如下：

　　Ⅰ类水平证据：指大宗的，随机化的，结果明确的，并且出现假阳性（α型错误）和假阴性（β型错误）的可能性低的研究；

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　　Ⅱ类水平证据：指小型的，随机化的，结果不确定的，并且存在中度至高度假阳性或假阴性的研究；

　　Ⅲ类水平证据：指非随机化的同期对照研究；

　　Ⅳ类水平证据：指非随机化的，回顾性的对照研究及专家观点；

　　Ⅴ类水平证据：指仅有病例报告，非对照研究的专家观点。

　　然后以获得的证据水平来确定治疗推荐的级别，标准如下：

　　A级：至少得到2个Ⅰ类水平证据的支持；

　　B级：至少得到1个Ⅰ类水平证据的支持；

　　C级：仅得到数个Ⅱ类水平证据的支持；

　　D级：至少得到1个Ⅲ类水平证据的支持；

　　E级：仅得到Ⅳ或Ⅴ类水平证据的支持。

　　2003年6月，SSC成员的44位专家基于上述标准共同制订了新的脓毒症治疗指南，提出了多达四十余项成人和儿童脓毒症的治疗建议，几乎涉及治疗的所有方面，反映了近10年各领域的最新观点和成果。其中较重要的有，针对脓毒性休克的早期目标治疗；针对高凝和炎症反应的人体活化蛋白C治疗；针对ARDS的小潮气量通气治疗；针对高血糖的密切控制血糖治疗和针对脓毒性休克的中等剂量糖皮质激素治疗等，其所提供的证据质量是近年来比较高的。

　　但SSC指南也存在重大缺陷：

　　1，大部分治疗意见的推荐级别仍处在较低级（D或E级）的水平，说明按照循证医学要求，许多推荐意见的证据尚欠充分；

　　2，代谢支持治疗和免疫调理治疗完全没有被涉及，而它们是脓毒症治疗中非常重要的部分。

　　显然，上述情况使对脓毒症治疗的研究继续存在很大的空间。

　　其中，脓毒症免疫调理治疗被认为是针对脓毒症的病因性治疗，因此也是最重要的治疗。或许三十年来各种支持治疗虽然不断进步，并使病人生存时间不断延长，但最终预后并无实质性改善的事实是对此认识的最有力的诠释。毫无疑问，有效的免疫调理治疗是建筑在对脓毒症发生机制正确认识的基础上的，在目前我们还没有完全做到，这是使当前脓毒症免疫条例治疗陷于困境的主要原因。不过，人们的认识确实在一步步地走向深入，近年在该领域中获得的一些较新的认识和进展值得关注。

　　三、对脓毒症免疫状态的认识及调理治疗对策

　　二十世纪80年代中期至90年代中期曾经把脓毒症归咎于过度的炎症反应，所以抗炎治疗是治疗研究的主线，并主要针对若干较重要的促炎细胞素。但上述治疗研究并未获得预期结果，由此导致了“CARS假说”的诞生。该假说认为脓毒症早期过度的炎症反应可以诱导抗炎机制占据优势，并造成免疫抑制或麻痹，这一观点对于脓毒症发生和发展的认识具有突破性的意义。

　　近年发表的研究资料表明，脓毒症的免疫抑制现象是确实存在的，除了抗炎细胞素和介质的影响外，另一个重要的机制是以B细胞和CD4+细胞为主体的淋巴细胞加速凋亡。此外，具有呈递抗原作用，在非特异性免疫系统与特异性免疫系统间起桥梁作用的树突状细胞也加速凋亡，单核细胞呈递抗原的作用同时被削弱（HLA－DR/CD14↓）。这些变化均直接导致特异性免疫功能损害，降低机体抵御微生物侵袭的能力。所以，在脓毒症出现难以控制的感染与特异性免疫功能损害不无密切关系。

　　但不能认为免疫抑制仅发生在脓毒症病程后期。进一步的研究证实，感染、创伤等多种病损打击均可迅速诱发免疫抑制，并表现为迟发皮肤反应的反应性减弱、单核细胞HLA－DR/CD14下降、淋巴细胞降低等。所以，一些学者提出，免疫抑制更可能是机体应对病损打击的主动性反应，而非仅被炎症反应诱导发生。

　　无论机体是否出现免疫抑制，全身非特异性炎症反应亢进应该始终是脓毒症发生和发展的主线－－至少在多数病人是这样。导致这种现象的原因是脓毒症存在持续刺激炎症反应亢进的因素：坏死或膜损伤细胞的胞浆内容物释放；富含细胞毒性介质的主体－－白细胞凋亡延缓。确切的证据是，包括免疫抑制的病人在内，脓毒症组织和器官损伤的病理学特征依然是典型的炎性损害的事实并没有改变。近年认为血液高凝和DIC是脓毒症发生和发展的重要环节，它们在相当程度上也是由炎症反应亢进所诱发的。人体活化蛋白C兼具抗凝、抗炎和抗细胞凋亡的多重作用，其在脓毒症治疗中所获得的成功进一步佐证了上述认识的合理性。

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　　经典看法认为，炎症反应亢进除了可损害自身细胞和组织外，应有助于增强机体的抗感染能力。但目前已经有学者注意到，病原菌在诱发炎症反应的过程中，实际也制造了有利于逃逸免疫系统打击，使自身致病性增强的条件。所以，即使仅从增强抗感染能力角度看，亢进的炎症反应也不完全是有益的。

　　综上所述，典型的脓毒症的免疫炎症反应状态包括了两个方面：特异性免疫功能抑制和非特异性免疫炎症反应亢进。或许在某一阶段它们可能单独存在，但有理由相信，在多数病人和主要病程中是同时存在的，共同构成了脓毒症发生和发展的病理学基础，这个认识为实施更合理和有效的脓毒症免疫调理治疗提供了新的契机。

　　毫无疑问，对免疫抑制应该采用免疫刺激治疗。考虑到全身炎症反应亢进的存在，对免疫刺激剂的选择应该慎重。α1－胸腺肽具有刺激胸腺T细胞增殖、分化和成熟的作用，能够对抗其加速的凋亡，因此在纠正免疫抑制治疗方面具有很大的潜力。具有胸腺肽之父之称的美国学者Goldstien曾经在京表示，对将α1－胸腺肽引入脓毒症的治疗抱有充分的信心，并将在该领域展开此项研究。

　　同样合乎逻辑的是采取抗炎治疗。虽然既往长达10余年的抗炎治疗研究未果，但没有充分的理由对抗炎治疗方向产生怀疑，而更可能是治疗策略不当所导致。首先，针对促炎细胞素的单克隆抗体既无法覆盖种类繁多的细胞素和介质，也不能对受损细胞和组织提供直接保护。按照目前的了解，细胞素的生物学作用主要是对免疫和代谢功能进行调节，并不具有直接的细胞毒性。激素也不适用于治疗脓毒症，因为它具有既加速淋巴细胞凋亡，也延缓白细胞凋亡的双重作用，除非出现脓毒性休克（该类病人70％以上合并肾上腺皮质功能损害）。抗炎治疗可以采用直接对抗造成细胞和组织损伤的毒性炎性介质，如氧自由基、水解蛋白酶、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等的药物。乌司他丁是个由肝脏合成的广谱的酶抑制剂，已经在以急性胰腺炎为代表的多种炎症疾病或状态中表现出了良好的疗效，预计在脓毒症治疗中也能发挥积极作用。由于制剂的限制，乌司他丁在欧美一些国家没被批准使用，或许这个缺陷反能成为我们研究的优势。

　　α1－胸腺肽和乌司他丁均是人体内的正常物质，但前者随著年龄增长、胸腺萎缩而分泌减少；后者则在疾病状态下消耗增加。所以它们的治疗方式是补充性的，具有可靠的安全性。

　　上述治疗策略是基于对脓毒症发病机制的新认识提出的，其有效性取决于对这种认识的正确性。不可否认，当前我们对脓毒症发生机制的认识仍然处在探索阶段，如此就不能排除治疗失败的可能。但对于任何一个新的认识都有给予研究和探讨的必要，脓毒症研究和发展的历史就是充满这种挑战，就是这种认识→实践→再认识→再实践螺旋上升的过程。

　　四、今后的任务

　　1，增加医务人员、政府、健康、慈善机构和社会公众对脓毒症高的发生率和死亡率的警觉；

　　2，研究清晰和临床易于运用的方法，改善脓毒症诊断的准确性（PIRO系统）；

　　3，加强对先进治疗方法的宣传和推广；

　　4，鼓励所有接触脓毒症病人的医务人员接受相关的教育和训练，包括准确诊断和标准治疗方法；

　　5，制订被广为接受的全球性的治疗指南。