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上海第二医科大学附属瑞金医院（200025）   陆志俊 于布为

急性呼吸窘迫征（acute respiratory distress，ARDS）是一种预后极差的征候群。自1967年Ashbaugh首次报道以来，其死亡率在不同的文献中差异很大，40－90％，原因之一是各家采用的定义和诊断标准不同。由于到目前为止其发病机理尚未完全清楚，故还缺乏有效的治疗方法。在1994年发表的欧美联合调查报告中，建议使用“急性肺损伤（acute lung injury，ALI）”这一诊断，并将“急性呼吸窘迫征（ARDS）”定义为一种严重的ALI，得到世界上大多数学者的赞同。
　　在ARDS的治疗上，医学界长期以来致力于用机械通气的方法，例如呼气末正压、反比通气等，以减少肺不张，改善通气/血流比值，减少动静脉短路，提高患者的血PaO₂。而药物治疗仅处于辅助地位，，主要用于感染的防治和支持疗法。但随着对ARDS的发病机理的不断了解和新药的开发，药物在ARDS治疗中的地位不断突出。本文综述药物治疗ARDS的进展。
ARDS的发病机制
　　ARDS病人的主要临床表现为呼吸困难，肺顺应性降低和持续的低氧血症，X片表现为肺弥漫性浸润。肺组织的病理切片显示肺间质水肿，肺不张，淤血，出血，肺透明膜形成和肺纤维化。此类患者往往主要表现为肺气体交换功能的丧失，并伴有多器官功能衰竭（MOF）。感染（特别是肺外器官的感染）被认为是ARDS最重要的危险因素。细菌通过内毒素（脂多糖，LPS）损伤直接引起机体免疫系统的一系列链级反应，在某些患者可导致全身炎症反应综合征，使机体循环中存在着过量的炎性因子，如氧自由基，花生四烯酸代谢产物，补体片段及炎性细胞因子。由于肺的特殊的组织结构和功能（血管丰富，血流量大，肺血管内皮细胞可降解一部分血管活性物质和炎性因子），往往成为全身炎性反应的第一个受害者。炎性介质作用于肺血管内皮细胞，导致其结构破坏和功能的改变，使其不仅不能或减少了对炎性介质的破坏，反而产生白细胞介素和内皮素。并表达黏附因子，产生和加强多形白细胞，血小板和巨噬细胞的趋化和附壁功能，导致肺血管内皮细胞死亡，肺--血屏障功能被破坏，大量血管内液体渗入肺间质和肺泡，引起肺水肿和肺顺应性降低；同时，多形核细胞、血小板附壁并聚集于毛犀血管周围形成血栓，肺血管床被破坏，导致肺动脉高压。再者，一部分多形核细胞和巨噬细胞还穿过肺--学屏障进入肺泡内，分泌过氧化物、蛋白酶等物质，杀伤肺组织细胞（主要是肺泡I型细胞）。特别是巨噬细胞，它可以分泌表皮生长因子（EGF）和血小板衍化因子（PDF），影响肺间质细胞在G0/G1期的有丝分裂，促使其大量增殖并进入细胞腔。循环中的粒细胞也受它们的趋化进入该区域，加重对肺组织的损伤。这些均导致肺泡表面活性物质的减少、肺不张和功能余气量的减少。在临床上即表现为呼吸窘迫和顽固性的低氧血症。同时，在此过程中，机体的炎性反应得到加强，并影响其它脏器。因此，ARDS不是一种孤立的疾病，而是危重病人所发生的一系列病理生理改变中的一部分。
    在这样的背景下，人们开始研究通过药物治疗来影响ARDS的发展进程。

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药物在调节机体体液机制中的作用
1 糖皮质激素
　　糖皮质激素是一种棉衣调节剂，在体外实验中被证明可以降低一些炎性因子（TNF-a，IL－1，IL－6，IL－8，PLA2）的表达。在动物实验中被发现能将动物循环中的上述炎性因子的浓度降低。但不少临床实验中却发现应用糖皮质激素后并不能降低患者的死亡率，同时又有继发感染的顾虑。这是否意味着糖皮质激素不适合用于治疗ARDS--Meduri复习了大量的文献后认为，当集体感染后，会产生内源性的糖皮质激素来调节炎性介质的作用。当感染性休克时，过量的细胞因子和炎性介质将激活某些转录因子（AP-1、NF-KB），使之于糖皮质激素受体结合，影响内源性糖皮质激素与之结合，丧失了调节免疫系统的作用，产生了“starvation in plenty”的现象。在一些因感染性休克而死亡的病例中证实了其血液中的糖皮质激素的含量并不低。在使用足量的外源性糖皮质激素后，会抑制炎性因子的表达，恢复糖皮质激素受体的功能。而过去的一些实验中应用糖皮质激素的时间均太短。所以他提出“prolonged glucocorticoid treatment”的概念。Meduri对ARDS患者连续32天使用足量的甲基强的松龙治疗，提示有可能降低患者的死亡率，并指出应在肺纤维化形成前即大剂量使用糖皮质激素才能阻断ARDS的进展，而当肺纤维化晚期再使用则效果不明显。
2 前列腺素E1
　　前列腺素E1（PGE1）不仅是一种血管活性药物，同时在免疫调节中也起重要作用。如前所述，巨噬细胞在内毒素引起的ALI中起重要作用，而PGE1不仅能抑制巨噬细胞分泌炎性介质，而且能诱导巨噬细胞本身分泌PGE1，引起链级反应，调节免疫反应。基础研究还表明PGE1能抑制IL-B4/氧自由基和细胞毒性酶的分泌。但PGE1的临床效果还有争论。
3 Ibuprofen（艾布芬）
　　Ibuprofen是一种还氧化酶抑制剂，在动物实验中被证明能降低花生四烯酸的代谢水平，减少其代谢产物（主要是TXA2、PGI2和PGE2）的含量。但治疗效果不能肯定。血栓素的拮抗剂ketoconazol的应用也正在实验研究中。
4 TNF-a的单克隆抗体
　　TNF-a的单克隆抗体TNF-Mab在动物实验中被证明能对受内毒素攻击的动物起到保护作用，降低动物的死亡率。Abraham将其应用于临床，发现其能降低实验后3天内的死亡率，但整个实验过程（32天）的患者死亡率却与对照组并无显著差异。同样，另外一些新开发出来的单克隆抗体也未取得预期的疗效。
5 Pentoxifylline
　　Pentoxifylline是一种黄嘌啉的衍生物，可以减少氧自由基的释放，抑制血小板黏附，减弱吞噬作用和机体对血小板活性因子的反应，甚至在动物实验中还能减少感染动物的TNF的释放。
6 氧自由基清除剂
　　正常情况下，肺血管内皮细胞能通过其本身的防御机制（例如分泌SOD、过氧化氢酶等）消除炎性细胞分泌的氧自由基（H₂O₂、OH-等）。但放肺血管床被大量破坏后，这些氧自由基则成为强烈的细胞毒性物质。所以人们正在研究一些能有效清楚这些氧自由基或能增强SOD、过氧化氢酶的药物。
7血小板衍化因子抑制剂
　　Suyder认为血小板衍化因子在ARDS的体液机制中具有重要作用，从理论上说，它的抑制剂能影响本病的治疗。但这方面资料尚待收集。

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8静脉麻醉药
　　静脉麻醉药在ARDS的治疗中目前仅作为一种镇静剂。但基础实验的结果表明一些静脉麻醉药有抑制白细胞功能的作用。Nishina的细胞实验结果显示Midazolam、Thiopental和Ketamine均能抑制培养液中的白细胞分泌ROS物质，并减弱其趋化作用。Mikawa发现Propofol也有这样的作用，且这种作用与白细胞膜上的Ca++通道有关。Nadar-Djalal制作了麻醉误吸引起的ALI的动物模型，证明Ketamine能减轻受胃酸侵蚀的肺的进一步的炎症反应。这些实验结果提示静脉麻醉药在ARDS的治疗中有可能起到更加重要的作用。但这方面系统的研究工作尚未开展。
　　随着ARDS的研究的不断深入和医学手段的不断发展，一些新的治疗技术的研究不断出现，其中包括抗黏附分子、基因治疗等，但尚未取得实质性的进展。
药物在改善气体交换中的应用
　　机械通气时往往采用一定的PEEP来减少肺不张，改善通气/血流比值，但随着患者病情的恶化，PEEP的值将不断加大，这样不仅直接加重对肺的损伤，而且减少心排血量，造成血液动力学的不稳定。而某些药物的应用却能起到改善气体交换，降低PEEP的目的。
1 NO
　　NO被认为是一种内皮衍化的松弛因子，能使血管平滑肌松弛。它在血液中能很快与血红蛋白结合而丧失活性，半衰期为113-130秒。当通过吸入法给药时，能使NO仅进入通气良好的肺泡，使该处的小血管扩张，改善通气/血流比值，减少肺内分流，而对全身的血液动力学并无明显的影响。在动物实验中这种优越性很明显，降低了动物的死亡率。1993年Rossiant首先报道了NO应用于临床的结果，他发现吸入NO能改善患者的PaO₂，解除肺动脉高压，减少动静脉短路，从而使死亡率下降。此后又有不少学者进行了这方面的小样本的实验研究，但没有得到肯定的结果。近两年，通过在基础领域的研究发现，NO本身即为一种短效的细胞毒性物质。内源性的NO主要由巨噬细胞和白细胞分泌，会损伤DNA物质，一直线粒体的呼吸功能，灭活Sulfhydryl- emzyme，破坏细胞膜，甚至诱发ALI。最近，Dellinger进行了一次由多个医疗中心参加的大样本，采用随机、双盲法进行的临床研究，结果发现只在NO吸入后的早期，67％的患者PaO₂有较明显的提高（而此时安慰剂组也有24％的患者PaO₂提高），随着时间的推移这种变化愈来愈不明显。NO吸入组的肺动脉压较对照组仅有轻度降低（约2mmHg）。而在吸入氧浓度FiO₂、存活时间、在30天内的死亡率等方面均与安慰剂组无明显差异。他认为造成这种结果的原因主要有三个：1、长时间吸入NO后，会使NO弥散到已塌陷的肺泡区，使该处的血管扩张，增加动静脉分流；2、NO对肝肾的毒性；3、尚未发现的作用机理。这些结果已让Matthay感到NO并不适宜用来治疗ARDS。但NO能使ARDS患者的PaO₂提高，降低肺动脉高压，这是很多学者所共识的。同时，NO有抑制炎性细胞的活性、血小板的聚集和纤维蛋白原结合的作用。从这些方面来看，NO是能影响ARDS的进程的，问题是如何制定治疗计划。在Dellinger的实验中，当吸入的NO为5ppm时，受到较好的效果。Gillart尝试用NO吸入同时结合俯卧位和注射almitrine，受到预期效果。对NO显然还需进一步的临床和基础研究。