<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

韩文斌

　　尽管预防性使用抗凝治疗，危重病人的静脉血栓栓塞（VTE）仍很常见。VTE是危重病人致命疾病过程中额外附加的潜在危险，其危害比一般人大的多，因为这些病人已有呼吸、循环等系统功能障碍，一旦发生VTE将明显加重病情；ICU病人不能随意搬动，诊断VTE的影象和有创（如静脉造影）检查受限制，影响病人的诊断、治疗和预后，是ICU死亡的重要原因，应该予以重视。

　　1、患病率：

　　ICU病人VTE的确切发病率尚不清楚，临床观察和前瞻性研究认为在5％－33％之间^[1，2]。用纤维蛋白原扫描、静脉造影或彩色多普勒超声进行的随机对照研究，ICU病人的深静脉血栓（DVT）发生率分别为29％、28％和31％；估计不给抗凝治疗时大约为30％左右；其中15％在四肢近端^[1～3]。另外，在ICU尚有许多周围静脉血栓病例没被临床发现。周围静脉血栓增加肺栓塞（PE）的危险。虽然ICU病人的PE发病率也不清楚，但估计50％患下肢近端DVT和20％上肢静脉血栓的病人有可能发生PE，发病率大约在15％左右；高危手术病人发生的PE1％～5％可能是致命性的；尸解证明，20％ICU病人的PE临床没有诊断出来^[4]。

　　2、高危因素：

　　VTE是一种多因素疾病，组织和内皮损伤、血流异常及血液成分改变均为诱发血栓的常见原因。多数ICU病人有一种以上血栓形成的危险因素。

　　2.1凝血系统功能异常：

　　保持血液的正常流动和止血是一个复杂过程，包括促凝、抗凝和纤溶的动态平衡。内皮损伤和引发多脏衰的许多原因，如感染、毒素、炎症因子、恶性肿瘤、糖尿病等，都可激活凝血瀑布，使平衡向促凝方向倾斜。创伤和手术导致组织损伤，通过组织因子促发凝血，同时也可导致炎症和应激反应，改变血液成分，甚至引起血小板增加，纤维蛋白原增高，凝血因子水平上升；还可使纤溶酶原活性下降，纤溶功能降低。

 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　2.2血液流变学和动力学改变：

　　ICU病人血流淤滞、血液浓缩、血黏度增加等很常见。病情危重、低血压、呼末正压通气（PEEP）、腹内压增加、血管扩张、静脉压升高和继发性右心衰，都可使血流减慢，加重静脉淤滞。已经证明，机械通气、活动受限、使用股静脉导管、镇静和肌松药等都是ICU病人血栓形成的特殊危险因素^[1]。

　　2.3遗传因素：

　　近年发现了许多新的静脉血栓栓塞遗传因素，包括凝血因子和蛋白C及蛋白S系统异常，在VTE病人遗传性危险因素可能高达50％；这些因素使血栓形成的危险增加10倍^[5]。当遗传因素与获得性危险因素同时存在时，血栓形成的可能性更大。40岁以下VTE病人，既往有血栓形成家族史，要考虑遗传问题。

　　2.4其它影响：

　　最近荷兰学者研究发现，大约15％的癌症患者化疗期间，或化疗后短期内可发生有症状的VTE。206例癌症化疗病人，化疗期和化疗后3个月内，15例发生VTE，占7.3％；39例结肠癌用氟尿嘧啶和亚叶酸化疗，6例发生VTE，占15％。

　　3.诊断

　　由于症状和体征不典型，危重病人又缺乏辅助检查信息，诊断比较困难。

　　3.1症状和体征

　　DVT通常源于腓静脉，大部分无明显临床表现，危险性较小，如不处理，约20％的病人血栓可向近心端延伸，80％开始出现症状；膝关节上下肿胀、活动受限和发热与近心端DVT有关，但诊断DVT的特异性仅20％；90％的PE源于近心端DVT；PE病人发病早期73％出现呼吸困难，66％有胸膜痛，37％有咳嗽，13％有咳血，70％存在呼吸急促，30％存在窦性心动过速；尸检证实的PE患者，上述症状和体征的存在率大为降低；晕厥不是典型症状，但27％的病人存在^[6]。肺动脉梗阻和血管活性物质释放导致循环障碍，使肺动脉压升高，右心扩大、右心衰竭，中心静脉压上升，心输出量下降；由于低血氧、低血压、冠脉供血下降和心肌耗氧增加，可继发右心梗死，心律失常；若右心输出受阻，即可出现心跳骤停。PE病人如果卵圆孔未闭，可出现明显右向左分流，加重低氧血症。

　　3.2辅助检查

　　3.2.1胸片、心电图和动脉血气分析

　　由于症状和体征缺乏特异性，单纯临床观察不能确诊PE。无心肺疾患的PE病人，68％胸片表现为肺不张或炎性浸润，48％为胸膜渗出，70％心电图异常，其中ST－T改变占49％，右侧心肌劳损、右束支传导阻滞、肺型P波仅占6％；多数自主呼吸病人血气分析为低氧和低碳酸血症，也有26％动脉血氧分压正常；ICU病人，血氧饱合度骤降常提示PE；血管造影确诊PE的创伤病人，44％机械通气时静态肺顺应性和胸片无阳性发现，而血氧饱合度却降低10％以上^[6]。

　　3.2.2 D－二聚体水平

　　急性血栓形成或纤维蛋白裂解增加时，D－二聚体水平升高。但是，由于手术、创伤、其它微血管血栓形成（DIC、脓毒症和肿?）等原因，约80％ D－二聚体升高的ICU病人不存在VTE；仅根据D－二聚体升高诊断VTE，假阳性率达93％，D－二聚体水平正常对排除VTE更有价值^[7～9]。

　　3.2.3食道心动超声（TEE）

　　特别适于病情不稳病人的床旁检查，有无创、安全、快速、敏感、特异性高的特点，可为PE或肺梗塞休克提供诊断依据；对主肺动脉或右肺动脉血栓更能提供明确诊断；诊断大血管PE的敏感性和特异性可达84％，优于螺旋CT（HCT）和血管造影；TEE对普通PE的诊断敏感性仅58％，因为它的左肺动脉和肺叶动脉成像差；经肺扫描或血管造影证实为血流动力学异常的PE，TEE和HCT发现栓子的机率为80％和90％；以肺扫描和尸检为金标准，在右心扩大患者，TEE对重症PE的诊断敏感性可达92％，特异性可达100％^[10，11]。

　　3.3其它放射学检查

　　3.3.1多普勒超声加压法

　　在DVT早期症状出现时，根据股静脉和?静脉能否压瘪可以明确诊断，准确率为97％；若血管可以压闭，即可排除DVT，准确率为98％^[12]。该方法也可对其它静脉栓塞进行判断，但在不对称、单一、末梢、骨盆的静脉或再发性DVT诊断准确率稍差^[13]。

　　3.3.2肺通气血流放射扫描

　　肺通气血流放射扫描以无创优势成为疑似PE患者的首选。前瞻性调查显示，933例病人中，通气血流扫描正常或接近正常者发生PE的可能性为4％；扫描结果高度可疑人群，患PE的可能性为88％，中、低可疑患者发生PE的可能性为33％和12％；不过ICU患者很难获得清晰的扫描图^[6]。

 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　3.3.3 HCT造影

　　HCT诊断可疑PE的敏感性为53％～100％，特异性81～100％；在肺主动脉及分支的中心型血栓，HCT的敏感性可达94％（95％可信区间86％～98％）^[14，15]。双HCT血管造影能检测更细的血管，敏感性与特异性分别为90％和94％^[16]。对ICU病人，HCT血管造影可对其它潜在疾病给予评估，优于V/Q扫描^[17]。

　　3.3.4肺血管造影

　　仍为诊断PE的金标准。但临床医生担心出现并发症，其实严重并发症的发生率不超过1％，轻微并发症的发生率也不超过5％^[7]。肺血管造影的特异性和敏感性很难确定，因为只有尸检才能对诊断结果进行确认。肺基础疾病、纤维化或呼吸都会干扰诊断结果。诊断肺段血管或更小血管中的血栓，还受检查者主观因素的影响。传统血管造影不如数字减影效果好。

　　4.治疗

　　抗凝是治疗DVT和PE的主要手段，溶栓和放射线下除栓也是有效选择。

　　4.1抗凝疗法

　　急性期抗凝先给负荷剂量肝素5000U，随后滴注维持量（30000～35000U/24h），以迅速达到抗凝状态，使部分凝血活酶时间（APTT）维持在正常值的1.5～2.5倍，并持续五天，直至长效口服抗凝药（华法令）起作用。普通肝素以正常2000倍的速度快速抑制凝血酶形成。由于结构及与血浆蛋白结合的原因，只有1/3剂量能发挥效应；不同分子量的肝素肾脏清除率不同（分子量越大清除越快）；因此，肝素的抗凝效果存在很大个体差异，需要对APTT进行监测。静脉应用半衰期较短，可迅速被硫酸鱼精蛋白拮抗。小分子肝素（LMWH）有更好的生物活性。肾清除率较为稳定，对Xa的抑制强于对凝血酶的抑制，对APTT的影响甚微，因此量效关系较为固定，可根据体重给药。普通的住院VTE患者，一天给药1～2次，不需对凝血时间监测。与普通肝素相比，无论静脉或皮下注射，安全性和效果都更好，较少发生出血，更少引发肝素性血小板减少^[18]。LMWH的缺点是，糖尿病病人应用尚无固定剂量，肾衰病人，如肌酐清除率＜30ml./min，将影响排泄，可以通过监测凝血因子Xa水平，调整剂量加以解决。LMHW较普通肝素有更长的半衰期，易在体内蓄积，且缺少有效快速拮抗药，在ICU及术中使用要慎重。华法令通过干预肝脏维生素K依赖性凝血因子生成发挥抗凝作用，疗效也可监测。ICU病人病情未平稳时一般应用肝素而不用华法令。华法令与许多ICU用药有相互影响，易造成肝肾损害。

　　抗凝治疗的主要并发症是出血和肝素性血小板病症。严重出血包括颅内和腹膜后出血等，影响血容量或直接威胁生命的出血发生率<5％；出血的机率与患者年龄、发病前状态、24小时肝素总量、是否联用阿司匹林或糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂或溶栓药有关。静脉滴注比皮下注射发生出血的机率小，主要原因可能是静脉用量较小。使用肝素少于7天，肝素诱发的血小板病症发生率（HIT）< 1％；应用时间较长时发生轻度HIT（I型）的机率为10％～20％，中度HIT（II型）的发生率为5％。治疗后15天很少发生HIT。HIT的发生与肝素剂量相关，但剂量不是唯一的影响因素，与肝动脉血流量和预防性治疗有很大关系。血小板计数快速下降预示I型HIT的出现，约有50％～75％的病人最终将发展为II型，造成动、静脉血栓，机理是HIT导致抗体介导的血小板破坏和血管内皮损伤，使血栓形成。可通过血小板功能检测或用酶联免疫吸附法，测定血中肝素－血小板因子4抗体浓度来诊断^[6]。明确诊断HIT后不宜再用肝素，可改用重组的水蛭素或danaparoid.。曾发生过HIT的病人，或需要进行预防者也可皮下注射danaparoid。

　　4.2溶栓治疗

　　急性PE是否进行溶栓目前意见不一。虽然许多研究证实在溶栓治疗开始的几小时内，血栓可迅速减少，但未证实溶栓和抗凝治疗24小时后，凝块溶解和PE再发及病死率有明显差异；不过研究提示溶栓治疗有利于保持血流动力学正常^[19]。在急性致命性PE和血流动力学不稳定时，溶栓治疗可能更适宜。研究认为，目前常用的等效剂量链激酶、尿激素和alteplase，溶栓效果没有明显差异^[20]。没有证实直接肺动脉给药可更好改善肺动脉压和肺灌注及减少大出血，但需要进一步探讨。近50％的PE患者，尽管体循环血压正常，但右心负荷过重，右心功能欠佳，患者预后危险^[21]。这类病人溶栓比抗凝病死率低，也不易复发，719例中，溶栓169例，抗凝550例，30天的病死率分别为4.7％和11.1％（p＝0.016）^[6]。

　　限制溶栓治疗的主要原因是出血并发症，尤其是颅内出血。调查显示溶栓和肝素抗凝治疗，平均出血发生率分别为6.3％和1.8％；链激酶、尿激酶和alteplase的出血率相似^[22]。

　　不能溶栓和手术除栓的患者，可采用其它微创经皮粉碎血栓吸出法，将中心血栓粉碎，以减轻梗阻，增加肺血流，改善右心功能；不能持续抗凝治疗的近端DVT，或应用足够抗凝而复发的PE，推荐使用腔静脉过滤器^[23]。

 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

9. Kollef MH，Zahid M，Eisenberg PR. Predictive value of rapid semiquantitative D－dimer assay in critically ill patients with suspected venous thromboembolic disease. Crit Care Med. 2000；28：－414～420.

10. Wieillard－Baron A，Qanadli SD，Antakly Y，et al. Teansesophageal echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolism with acute cor pulmonale：a comparison with radiological procedures. Intensive Care Med. 1998；24：－429～433.

11. Krivec B，Voga G，Zuran I，et al. Diagnosis and treatment of shock due to massive pulmonary embolism：approach with transesophageal echocardiography and intrapulmonary thrombolysis. Chest. 1997；112：－1310～1316.

12. Kearon C，Ginsberg JS，Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med. 1998；129：－1044～1049.

13. Kearon C，Julian JA，Newman TE，et al. Noninvasive diagnosis of deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1998；128：－663～677.

14. Rathbun SW，Raskob GE，Whitsett TL. Sensitivity and specificity of helical computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism：a systematic review. Ann Intern Med. 2000；132：－227～232.

15. Mullins MD，Becker DM，Hagspiel KD，et al. The role of spiral volumetric computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism. Arch Intern Med. 2000；160：－293～298.

16. Qanadli SD，Hajjam ME，Mesurolle B，et al. Pulmonary embolism detection：prospective evaluation of dual－section helical CT versus selective pulmonary arteriography in 157 patients. Radiology. 2000；217：－447～455.

17. Cross JJ，Kemp PM，Walsh CG，et al. A randomized trial of spiral CT and ventilation perfusion scintigraphy for the diagnosis of pulmonary embolism. Clin Radiol. 1998；53：－177～182.

18. Koch A，Bouges S，Ziegler S et al. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in thrombosis prophylaxis after major surgical intervention：update of previous meta－analyses. Br J Surg. 1997；84：－750～759.

19. Sharma GV，Folland ED，McIntyre KM，et al. Long－term benefit of  thrombolytic therapy in patiets with pulmonary embolism. Vasc Med. 2000；5：－91～95.

20. Meneveau N，Schiele F，Metz D，et al. Comparative efficacy of a two－hour regimen of streptokinase versus alteplase in acute massive pulmonary embolism：immediate clinical and hemodynamic outcome and one－year follow－up. J Am Coll Cardiol. 1998；31：－1057～1063.

21. Goldhaber SZ，Visani L，Rosa M. Acute pulmonary embolism：clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry （ICOPER）. Lancet. 1999；353：－1386～1389.

22. Arcasoy SM，Kreit JM. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism：a comprehensive review of current evidence. Chest. 1999；115：－1695～1707.

23. Hyers TM，Hull RD，Morris TA，et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest. 2001；119：－176s～193s.

24. Geerts WH，Heit JA，Clagett GP，et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest. 2001；119：－132s～135s.

25. Elliott CG，Dudney TM，Egger M，et al. Calf－thigh sequential pneumatic compression compared with plantar venous pneumatic compression to prevent deep－vein thrombosis after non－lower extremity trauma. J Trauma. 1999；47：－25～32.