ABSTRACT
A variety of conditions, both infectious and non-infectious can induce a similar host pathophysiologic response, which is called systemic inflammatory response syndrome. It refers to many inflammatory cells(neutrophils, mononuclear phagocytes, lymphocytes, etc.)and cytokine or non-cytokine mediators. Ulinastatin is a wide protease inhibitor, which has shown to protect heart, lung, liver, brain, kidney and other organs in inflammation, tumor, operation, shock and many fields. It can inhibit pro-inflammatory cytokines- TNF-α,IL-1,IL-6,IL-8 and nuclear kappa B, adhesion molecules and CRP, meanwhile stimulates the release of anti-inflammatory cytokines-IL-10 and IL-4, thus suppresses a systemic inflammatory response and subsequently prevent multi-organ dysfunction.
Key words： Ulinastatin; Systemic inflammatory response syndrome; Cytokine
Corresponding author: Yun YUE; E-mail: yueyun@hotmail.com
乌司他丁（ulinastatin）是从健康男性尿液中提取精炼的一种尿胰蛋白酶抑制剂（Urinary Trypsin Inhibitor, UTI），能抑制多种蛋白酶类，对糖和脂水解酶也有抑制作用，它可以稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子（MDF）产生、清除氧自由基、抑制炎症介质释放、改善免疫功能[1]。许多文献通过各种指标证明了乌司他丁在大中型手术中对脑、肺、肝、肾等脏器具有保护作用[2]，而这主要与其对全身炎性反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS）的抑制有关。SIRS的发生与多种炎性细胞的活化和多种炎性介质的释放有关，本文将从参与SIRS的主要细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、 IL-10，IL-4）和非细胞因子炎性介质（核因子-κB、黏附分子、C-反应蛋白）综述乌司他丁对SIRS的调节作用。
乌司他丁的药理作用及临床应用
乌司他丁是由143个氨基酸组成的糖蛋白，分子量约为67000ku，属于Kunitz型蛋白酶抑制剂。它有两个活性功能区，能抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等多种水解酶的活性[3]；乌司他丁分子中还具有与细胞膜受体识别和结合的位点，加上第10位丝氨酸上带有负电荷的硫酸软骨素糖链，使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能[4]；它通过直接抑制细胞内的溶酶体酶和自由基以及降低损伤细胞的钙超载保护了线粒体的功能[5]；由于它有稳定溶酶体膜、抗胰蛋白酶作用的功能，因此能抑制心肌抑制因子的产生，从而改善休克时的循环障碍，对抑制休克的发展、阻断休克的恶性循环有重要作用；此外，乌司他丁还有抑制炎性介质释放和抑制肿瘤转移等作用[3]。
乌司他丁静脉给药半衰期为40分钟，不与血浆蛋白结合，给药后在肾脏和肝脏迅速累积，5分钟达峰值。主要通过肾脏排泄，给药后12小时，通过尿和粪便的排泄率分别为73.0%和2.3%，72小时达到83.0%和4.1%，30分钟时主要以原形排泄，4小时尿中几乎全部为降解产物[3]。乌司他丁降解形成的低分子产物对上述酶有更强的抑制作用。
乌司他丁于1985年首先在日本上市。目前在我国的临床工作中主要用于①SIRS、MODS和Sepsis；②休克；③体外循环心脏手术；④器官移植；⑤大型外科手术的围手术期；⑥重症急性胰腺炎（SAP）；⑦严重多发伤、烧伤；⑧急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；⑨防治肿瘤放、化疗的不良反应[6]。
SIRS新进展
1992年，美国胸科医师协会与危重医学会共同讨论了对脓毒症（Sepsis）的认识[7]，首次提出了“全身炎性反应综合征”这一名词，以此来统一因创伤、烧伤、感染、缺血/再灌注损伤、多发伤、胰腺炎等感染和非感染因素所导致的机体一个相似的炎症状态。以Bone等为代表的科学家认为脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克和MODS实际上反映的是同一事件的不同阶段，是一个连续的过程。ARDS其实就是SIRS的肺部表现。炎性反应是这些病症的病理基础。诊断SIRS或Sepsis要符合以下2条或2条以上的标准：⑴体温＞38。C或＜36。C；⑵心率＞90次/分；⑶呼吸频率＞20次/分或PaCO2＜32mmHg；⑷淋巴细胞数＞12000/μL、＜4000/μL或未成熟细胞＞10%。以上均应为急性改变，且排除已知能够造成上述异常的其他原因。严重脓毒症还包括了器官功能不全、低血压和低灌注。低灌注的必要证据为乳酸酸中毒、少尿和意识状态改变。脓毒性休克是Sepsis最严重的形式，特点为低血压和低灌注，并需要在充分补液的情况下使用正性肌力药或缩血管药。还有人提出了严重SIRS 和Sterile shock的分类，它们与脓毒症和脓毒性休克使用了同样的诊断标准，只不过没有可以证明的感染[8]。最近的一次会议认为：原先对脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的定义对于临床医生和研究者仍适用，但这些标准过于敏感，特异性差，因而加入了更多的指标，如代谢功能不全、水肿形成、凝血病及器官功能不全[9]。
现在已知的能启动炎症的物质可以是细菌、病毒等病原微生物，也可以是其他因素，包括补体激活、缺氧、再灌注损伤、高代谢、免疫障碍、物理性损伤和多种炎性物质[10]。这些致病因素可激活单核-巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等活性细胞形成细胞因子网络并相互作用，产生细胞因子的级联效应[11]。细胞因子根据其作用可分为两类：前炎性细胞因子或促炎性细胞因子—TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ和抗炎症细胞因子—IL-10、变形生长因子β、特定前列腺素，通常此二者之间存在一个平衡以有效地激活并及时解除炎性反应，保护了机体又防止了进一步的炎性损伤。当前炎性反应占主导时就会发生严重的全身炎性反应，典型表现即为脓毒症和SIRS[8]。这些细胞因子又刺激继发性炎性介质PGE2、PGEI2、NO、PAF、缓激肽、氧自由基等的释放，它们进一步活化免疫炎性细胞和血管内皮细胞，加重了组织和器官的进一步损害[12]。以内毒素血症为例，内毒素作用于巨噬细胞，首先释放TNF，TNF又作用于中性粒细胞等引起其它细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等的释放，它们相互作用造成炎性介质的失控性释放进而引起广泛的全身反应[13]。
乌司他丁对SIRS主要炎性介质的调节作用
SIRS的病理生理过程涉及多种细胞因子和非细胞因子炎性介质，乌司他丁可以从SIRS的多个环节和多种介质进行调节。
细胞因子
促炎性细胞因子
TNF-α
TNF-α在炎症瀑布反应中起核心作用，主要来自单核-巨噬细胞。适当的TNF-α能促进组织修复、增强机体免疫能力；但过度生成的TNF-α将触发一系列不可控的全身炎性反应，并最终导致感染性休克和MODS。其值与病情的严重程度和死亡率密切相关[14]。
TNF-α是创伤或感染后机体最早产生的多功能细胞因子之一。它可以激活损伤的粒细胞、内皮细胞、血小板等，进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体等，形成逐级放大的瀑布样连锁反应，诱导组织损伤，引起ARDS等多器官衰竭（MOF）；它能动员、趋化、黏附、聚集、激活中性粒细胞（PMN），增强其吞噬能力，促进其脱颗粒、释放溶酶体，产生过多的自由基；它能激活单核-巨噬细胞及PMN自身再释放TNF-α、IL-1等，进一步促使脱颗粒、增加脂质代谢产物的生成，介导细胞和组织的损害；它还介导毛细血管内皮细胞的损害，破坏毛细血管内皮细胞的屏障功能，增加肺毛细血管的通透性，刺激内皮细胞释放组织因子，同时抑制纤溶活性，损害毛细血管的抗凝功能，导致微血栓形成[10]。大量研究显示予实验动物TNF-α可模拟全身炎性反应。TNF-α与TNF受体Ⅰ亚型相互作用可诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡[8]。
IL-1
IL-1的生理效应在本质上与TNF-α类似，但它本身并不诱导组织损伤或细胞凋亡而是通过加强TNF-α引起组织损伤，并使机体代谢发生异常[8]。IL-1可由多种细胞合成和分泌，是宿主对感染和损伤防御反应非常重要的介质。它具有IL-α和IL-β两种亚型，二者之间能够相互诱导。
IL-α和IL-β可激活内皮细胞，使其上调表达其他细胞因子和炎性介质；加速PMN到达炎症部位释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体等；IL-β诱导血管内NO过度生成，是循环休克的重要环节和局部炎症发生的病理生理基础；IL-β能促进T 和B淋巴细胞的活化，诱导肝脏合成急性期蛋白（CRP）；它还可以增加PGE2、血管紧张素、胰岛素、生长激素、促甲状腺素等，从多方面影响炎症反应过程[10]。
IL-6
IL-6是在体内的淋巴和非淋巴组织中产生的，其水平与疾病严重程度相关，可以作为监测炎症治疗后的指标。它是急性期损伤的诱导物和炎症反应的促发剂，是细胞因子释放第二高潮中的主要因子。IL-6在B淋巴细胞的增殖和分化过程中起调节作用，是诱导B细胞分泌免疫球蛋白的必需因子之一；它诱导肝细胞产生C-反应蛋白，对宿主自身破坏性炎症期增强作用[10]。
IL-8
IL-8主要由单核-巨噬细胞产生，参与细胞因子网络的级联反应。内毒素（LPS）、TNF-α、IL-β可诱导单核-巨噬细胞分泌IL-8。IL-8对PMN既有活化作用又有趋化作用，同时可以增强PMN表面与内皮细胞上黏附分子-1（ICAM-1）结合的活化，促进整合素介导的PMN内皮细胞的黏附，有助于PMN的跨内皮移动；IL-8呈剂量依赖性地刺激PMN脱颗粒、引起呼吸爆发、产生活性氧，并激活花生四烯酸-5-脂氧化酶，产生白三烯（LTs）使血管通透性增加，血浆蛋白渗出[10]。
抗炎症细胞因子
IL-10，IL-4
IL-10最初被称为“细胞因子合成抑制因子”，是由辅助性T淋巴细胞2（Th2）产生的细胞因子。de Waal等[15]认为IL-10通过抑制NF-κB抑制蛋白（IκB-α）的降解阻断单核巨噬细胞中NF-κB的活化，抑制炎症细胞因子TNF-α、IL-6等以及趋化因子的表达，降低抗原提呈细胞上MHCⅡ类分子及ICAM-1的表达。同时，IL-10活化后又导致几种抗炎分子，如TNFsr-r、IL-1ra的释放增加，循环中TNFsr-r、IL-1ra起封闭作用[16]。IL-10基因敲除的大鼠发生了炎性肠病并对前炎性刺激物如LPS、细菌有高敏感性的事实说明了IL-10在调节炎性反应中的重要性[8]。
IL-4来源于T细胞和肥大细胞，它可以促进B细胞的增殖和分化，帮助Ig进行类别转换[17]。它也是人体内重要的免疫调节剂，具有很强的抗炎作用[18]。
大量研究显示乌司他丁可以抑制促炎性细胞因子的释放、促进抗炎性细胞因子的释放。在一些体外循环心脏手术的研究中[19]发现围术期促炎性细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8均有所增加，目前认为CPB中心肌组织缺血、缺氧和室壁张力增加是心肌表达TNF-α水平升高的主要原因[19]。而使用乌司他丁后可以明显抑制这些因子的释放，并同时升高了IL-10的水平，提示其通过调整机体的促炎系统和抗炎系统改善循环与组织灌注，保护了心肌，有效地减轻了全身炎性反应综合征。呼吸指数（RI）是肺泡-动脉氧分压差与动脉氧分压之比，是CPB后评价肺功能的可靠指标，研究发现CPB患者使用乌司他丁后TNF-α、IL-6等促炎因子下降，IL-10升高，而RI与前者呈正相关，与后者负相关，说明乌司他丁可以改善肺功能，利于术后恢复[16]。动物实验发现乌司他丁可以减轻缺血再灌注后的脑水肿，预防延迟性神经细胞死亡[20]。刘瑶等[21]通过比较CPB后动脉、颈静脉球部血IL-6、IL-8的水平，发现后者明显高于同时点前者的水平，说明CPB期间脑组织存在炎性反应，而乌司他丁可以抑制脑内促炎性细胞因子的过度诱导，具有脑保护作用。持续输注乌司他丁对肝移植患者围术期IL-8、TNF-α等也有抑制作用，且该作用随乌司他丁的剂量增加而增加[22]。此外，其他方面的研究，比如：多发伤、休克、SAP等均显示出乌司他丁的这种很好的平衡促炎反应和抗炎反应关系的作用。
非细胞因子炎性介质
核因子 –κB
核因子-κB（NF-κB）是一类与多种细胞因子及黏附分子基因启动子部位的κB位点发生结合并增强基因转录的蛋白质[10]，是炎症反应链的“基因开关”。它几乎存在于所有细胞中，细胞囊的NF-κB处于为活化状态，与抑制蛋白结合在一起，当细胞受到TNF-α、IL-β、植物凝血素（PHA）、LPS、活性氧等胞外信号刺激时，NF-κB解离并迅速从细胞质移位到细胞核，与基因上κB位点发生特异性结合，从而促进炎症分子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAFR、COX-2等mRNA的表达，形成SIRS、MODS等的病理生理过程[26]。研究[26]表明SIRS患者外周血单个核细胞NF-κB的活化明显增加，NF-κB的活化程度与SIRS病情及预后有关。
荆小莉等[23]的研究结果显示心肺复苏后患者的NF-κB明显活化，TNF-α、IL-6等过度表达，两者呈正相关，而使用了乌司他丁的患者NF-κB、TNF-α、IL-6水平明显下降，SIRS的发生率明显下降。在陈伟峰等[24]建立的大鼠急性全脑缺血再灌注损伤模型中，用免疫组化法测定脑组织海马CA1区NF-κB的含量，发现再灌注损伤后，脑组织NF-κB表达增加，而乌司他丁干预后，其表达显著下降，提示乌司他丁可以通过抑制NF-κB的表达对抗其对大脑皮质神经细胞的损害，对全脑缺血再灌注损伤起保护作用。
黏附分子
黏附分子是介导细胞间或细胞外基质间相互接触和结合分子的统称。以受体—配体结合的形式发挥作用，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。根据结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙黏蛋白家族及一些尚未归类的黏附分子[17]。
中性粒细胞需要在黏附分子的介导下才能接触、黏附并穿越血管内皮细胞，向组织内渗透。不同的黏附分子在各个阶段发挥不同作用。血管内皮细胞黏附因子-1（ICAM-1）（CD54）是免疫球蛋白超家族的一员，在细胞表面以二聚体形式存在，是中性粒细胞与血管内皮细胞黏附过程中最重要的核心分子。机体在正常情况下，ICAM-1不表达或呈低水平表达，在缺血/再灌注损伤早期TNF通过激活NF-κB使其表达增加。CD11b/CD18是白细胞整合素β2亚族中的一员，亦称Mac-1，主要在中性粒细胞和单核细胞上表达，与ICAM-1互为配体，结合后介导中性粒细胞与内皮细胞的黏附及跨内皮移动。P-选择素（PAGEM）也是介导中性粒细胞与血管内皮细胞黏附的重要因子，存在于内皮细胞中的Weibel-Palade小体及血小板α颗粒中，在组胺、过氧化氢、凝血酶的刺激下数分钟即出现在细胞表面[29]。
多个研究显示乌司他丁可以通过降低黏附分子的表达对机体产生保护作用，缓解全身炎性反应。戚继荣等[25]的研究发现随着CPB时间的延长，ICAM-1和CD11b/CD18的表达均呈上升趋势，但乌司他丁组上升幅度明显减小、且术后下降幅度大于对照组。张红等[26]在CPB过程中取肺组织进行ICAM-1的组化染色，发现使用乌司他丁后肺组织的ICAM-1的平均灰度值明显低于对照组，说明它可能通过抑制肺组织ICAM-1的表达减少了中性粒细胞在肺组织内聚集，从而减轻了肺损伤。还有研究[27]提出乌司他丁可能是通过抑制IL-6、IL-8等促炎因子的释放，抑制了中性粒细胞以及内皮细胞黏附分子（ICAM-1、P-选择素）的表达。
C-反应蛋白
C-反应蛋白（CRP）是人体抵制各种外界损伤时参与急性期反应时限的一种糖蛋白，为SIRS急性反应蛋白中的重要组成成分，目前被广泛应用于评价创伤和炎症反应程度的一个敏感指标。CRP的产生在疾病早期对机体有利，但长时间持续存在将引起过度的SIRS和高代谢反应，加重患者的病情，不利于早期恢复。在疾病的早期抑制CRP的过度合成可能有利于防止全身炎性反应和高代谢的长期存在[28]。
施旖旎等人[28]的研究发现SIRS病人用乌司他丁治疗后5天CRP明显下降，且与对照组比较有显著性差异。还有研究发现腹腔镜胆囊切除术病人围术期使用乌司他丁可使CRP早期下降并恢复至正常水平。可见，乌司他丁可以有效地抑制CRP的过度合成，抑制创伤炎症反应。
问题和展望
目前对于SIRS的治疗主要包括：生理支持、抗生素应用和控制感染源。相关的抗炎治疗从抑制单个介质（sTNFR、IL-1受体拮抗剂、PAF受体拮抗剂等）过度到抑制多个环节、多种介质，血液滤过是一种方法，而对于麻醉医生来说，用硬膜外麻醉来减轻手术诱导的神经内分泌反应可能是可利用的最佳方法[8]。乌司他丁虽然不能像其他药物（血管活性药、激素等）一样直观而快速地显示出其作用，但大量的临床试验证实它可以抑制炎性反应中的多个环节，尤其是抑制中性粒细胞内含子的表达、保护血小板、稳定溶酶体膜、清除氧自由基和本文所叙述的对炎性介质的抑制。此外，随着社会老龄化，人们越来越关注一个现象，即术后认知功能障碍，到底是什么原因和机制导致了该现象还不是很清楚，而手术应激及手术应激造成的全身炎性反应可能是其中一个原因，那么乌司他丁对全身炎性反应的抑制作用是否可以改善术后认知功能障碍值得进一步探讨。
乌司他丁作用明确，但是目前它在不同领域、不同手术的用量和用法有很大的差异。Enzan等[29]研究表明，转流后20分钟粒细胞弹性蛋白酶明显增高，而纤维结合素明显降低，当麻醉诱导后给予30万U乌司他丁时，纤维结合素明显高于对照组，转流时给予30万U乌司他丁，粒细胞弹性蛋白酶明显低于对照组，故建议采取分次给药的方式，即转流前给半量，另半量随CPB与预充液转机进入体内。现在这种分次给药的方法广泛用于CPB手术。此外，有研究[36]发现在CPB手术中联合应用乌司他丁和抑肽酶（一种非特异性血清蛋白酶抑制剂）的效果优于单独应用乌司他丁或抑肽酶。其他大多数手术和非手术情况多采用连续静脉点滴的方式。韩智群等[30]发现短期内两次静脉注射乌司他丁不能维持长久稳定的血药浓度，提出使用首剂负荷量加持续静点维持量可能能取得更好的疗效。还有报道[25]乌司他丁的临床疗效随剂量增加而增强。到底如何给药，给多大剂量才是最合理又最安全经济的尚需要进一步的研究。
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