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The efficacy of dexmedetomidine in critically ill patients
一、DEX的药理学特点 图1. 右美托嘧啶和可乐定结构图 (一)药代动力学 由于首过消除,DEX口服生物利用度低。经皮下或肌肉给药后能够快速吸收,达峰时间为1小时。静脉输注,起效时间约为15分钟,达峰时间通常1小时,分布半衰期为6分钟,稳态分布容积118L。 DEX与血浆白蛋白和α1-糖蛋白高度结合(95%),有较大的分布容积。健康自愿者研究发现,静脉输注DEX 2ug/kg/hr,2分钟达镇静水平,撤药后镇静维持195分钟[2]。 DEX与葡糖醛酸结合在肝内经CYP-450酶系统代谢[3]。代谢物主要由肾脏经由尿液排泄,其余约5% 经由粪便排泄。对于严重肝功能障碍患者初始剂量可能需要减量,而对于肾功能患者尚无资料表明需要调整剂量[4]。 (二)药效动力学 1. 对中枢神经系统的作用 α2肾上腺素能受体广泛存在于中枢神经系统、外周神经系统和自主神经节中。中枢的α2肾上腺素能受体主要位于桥脑和中脑,包括交感神经传导系统。在脊髓,α2肾上腺素能受体主要位于脊髓背角的突触后,激活后可阻断疼痛信号的传递[5]。周围神经系统的α2肾上腺素能受体主要位于血管平滑肌内,激活可产生血管收缩效应[6]。 (1)镇静催眠作用 研究认为蓝斑核可能是DEX产生镇静催眠作用的关键部位。和传统的镇静剂不同 ,DEX的镇静作用并非依赖γ氨基丁酸(GABA)系统,而且主要作用位点不是大脑皮质[7]。这些决定了DEX不同于其他药物的镇静特点,对ICU患者的生理和心理方面的需求有独特的协同作用,患者很容易唤醒并配合完成各种测试,刺激终止患者即可以进入睡眠状态[8, 9]。 (2)镇痛作用 Venn 等[10]研究发现应用DEX可使阿片类药物用量下降30~50%。关于α2受体激动剂的镇痛机制尚未得到确切阐明。脑、脊髓和外周神经都与其作用机制有关,目前的研究认为脊髓是最重要的作用位点,α2受体激活后能够加强阿片类药物减弱疼痛信号向中枢传递的作用[11]。 2. 对心血管系统的作用 DEX输注后心率减慢,血压可出现双相变化,先短暂升高,随后持续下降。研究认为其作用机制由中枢神经系统和外周神经系统共同参与。位于血管平滑肌的α2受体激活可引起血管收缩,因此输注的最初可出现短暂的高血压[12, 13]。在中枢神经系统,α2受体激动剂可抑制交感神经发放冲动,降低交感神经张力并加强迷走神经活性,且具有部分周围神经节阻滞作用,进一步加强了抗交感作用[14];同时α2受体激动剂抑制去甲肾上腺素的释放降低血浆儿茶酚胺浓度,也可引起血压和心率的降低[15, 16]。而Jorden [17]认为过度的低血压和应用负荷剂量和/或初期血容量不足有关。 3. 对呼吸系统的作用 α2受体激动剂对呼吸的影响小[18,,19]。在健康自愿者的研究中,即使给与超过推荐剂量的DEX,也不会削弱呼吸功能。Venn 等[19]研究比较使用安慰剂和DEX的ICU患者,显示插管后呼吸功能并无明显的差异。Ramsey等 [20]研究发现即使给与最大推荐剂量10~15倍的剂量,也未出现呼吸抑制。 4. 对脑的作用 (1)脑血流与脑代谢 α2受体广泛分布于脑内脉管系统[21]。单支脑血管和多种动物模型研究表明α2受体的激活可引起血管收缩[22]。α2受体激动剂引起血管收缩的机制包括直接和间接机制,通过作用于血管平滑肌α2受体直接引起血管收缩或者/和通过影响脑内神经通路间接引起血管收缩。Karlsson等[23]给予氟烷异氟醚麻醉下的狗10ug/kg DEX,发现脑血流下降40~45%,而脑代谢率并未出现成比例的下降。Fale等[24]研究发现全身应 38. Martin E, Ramsay G, Mantz J, et al. The role of the alpha2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine in postsurgical sedation in the intensive care unit. J Intensive Care Med,2003; 18:29-41. 39. Venn RM, Hell J, Grounds RM. Respiratory effects of dexmedetomidine in the surgical patient requiring intensive care. Crit Care, 2000; 4:302-8. 40. Arain SR, Ruehlow RM, Uhrich TD, et al. The efficacy of dexmedetomidine versus morphine for postoperative analgesia after major inpatient surgery. Anesth Analg, 2004; 98:153-8. 41. Marshall MC, Soucy MD. Delirium in the intensive care unit. Crit Care Nurs Q, 2003; 26:172-8. 42. Ely EW, Shintani A, Truman B, et al. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit. JAMA. 2004; 291:1753-62. 43. Newman MF, Kirchner JL, Phillips-Bute B, et al. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronaryartery bypass surgery. N Engl J Med, 2001; 344:395-402. 44. Maldonado JR, Wysong A, Van Der Starre PJ, et al. Alpha-2 agonist induced sedation prevents ICU delirium in postcardotomy patients. J Psychosom Res, 2005; 58:61. 45. Dasta JF, Kane-Gill SL, Durtschi AJ. Comparing dexmedetomidine prescribing patterns and safety in the naturalistic setting versus published data. Ann Pharmacother, 2004; 38:1130-5. 46. Ingersoll-Weng E, Manecke GR, Thistlethwaite, PA. Dexmedetomidine and cardiac arrest. Anesthesiology, 2004; 100:738-9. |
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