Advance in Diagnosis and treatment of Ventilator-associated pneumonia
Cong-shan YANG, Hai-bo QIU.
Department of Critical Care Medicine, Zhong-Da Hospital and School of Clinical Medicine, Southeast University, Nanjing 210009, China
ABSTRACT
Ventilator-associated pneumonia is a special type of nosocomial infection. Because of high morbidity and mortality, it is very important，especially for critically ill patients. Early diagnosis and normalization treatment is very necessary. At present, there still has some argument in diagnosis and without united flowsheet in treatment. This review is about the advance in diagnosis, treatment and prophylaxis of ventilator-associated pneumonia, according to the recent articles. We want to provide more evidence to guide our clinical work，finally decrease the mortality of ventilator-associated pneumonia.
Key words: Ventilator-associated pneumonia; mechanical ventilation; diagnosis; treatment
呼吸机相关性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)是指经气管插管或气管切开管行机械通气48小时后至撤机拔管48小时内发生的新的肺实质感染，是医院获得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)中最重要的类型之一。根据发病时间，可分为早发性VAP(机械通气≤4天) 和晚发性VAP(机械通气≥5天) [1]。因患者人群不同，VAP患病率在6%～52%不等。并发VAP的患者ICU住院时间和总住院时间明显延长，住院费用明显增加，死亡率增加。有研究表明ICU患者合并VAP的死亡率(crude mortality)为24%～76% [2]。因此，提高对VAP的认识，早期诊断、积极治疗和预防非常重要。
1、诊断
VAP的诊断要综合考虑两个方面：一是判断是否存在肺炎；二是明确感染的病原微生物。
目前诊断VAP的金标准仍然是组织病理学有炎症反应和肺活组织培养微生物阳性，但此标准临床难以实施，一般多采用临床诊断标准和临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score，CPIS)。临床诊断标准为X线胸片出现新的浸润阴影或原有浸润阴影扩大，同时具有下列三项中的两项或两项以上：①发热；②白细胞计数增高或降低；③脓性痰。此诊断标准的敏感性为69%，特异性为75%。其中X线胸片是诊断VAP最敏感的指标，但有较高的假阳性率，应与肺水肿、肺泡出血、肺不张、肺栓塞以及肺纤维化等相鉴别。
CPIS有助于对VAP进行量化的诊断，主要从体温、血白细胞计数、痰液性状、X线胸片、氧合指数和气道分泌物半定量培养结果六个方面综合诊断VAP，总分12分，一般以CPIS大于6分作为诊断标准，与金标准相比其敏感性为77%，特异性为42%。但气道分泌物的半定量培养在临床实际工作中有时较困难。而简化的CPIS评分去除了气道分泌物的半定量培养和简化了气道分泌物的评估更便于临床实际应用(表1) [3]，在2005美国胸科协会(ATS)和美国感染病协会(IDSA)指南中建议应用CPIS作为提高临床诊断特异性的工具，协助VAP的诊断和指导抗生素的调整[4]。 
微生物学诊断主要是指对下呼吸道分泌物进行定性和定量培养，确定诊断阈值，超过阈值，可考虑诊断VAP，低于阈值一般认为是定植或污染，其目的是判断何种微生物为致病菌，以及是否开始抗菌药物治疗和选择何种抗菌药物。防污染样本毛刷(protected specimen brush，PSB)吸引物定量培养一般以细菌浓度大于103 CFU/ml为诊断标准，支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)液定量培养以大于104 CFU/ml为诊断标准，气管抽吸分泌物培养以大于106 CFU/ml为诊断标准。PSB诊断有较高的特异性，但在近期使用或更换抗菌药物的情况下仍可出现假阴性培养结果，对临界值的确定仍存在疑问。BAL诊断敏感性高于PSB，但同样存在诊断标准不完全一致，操作步骤尚未标准化。有学者建议条件许可时联合使用BAL与PSB，从而使诊断的敏感性和特异性显著提高。但荟萃分析显示有创检查并不能改变VAP患者的病死率，只影响抗菌药物的使用[5]。近来有研究表明创伤性相对较小的非支气管镜检查技术（如迷你型支气管肺泡灌洗、盲法防污染样本毛刷、盲法支气管取样）可以根据具体情况使用，但有待于标准化[6]。革兰染色合格痰标本(每个低倍视野下的多形核白细胞不少于25个，上皮细胞不多于10个)则可以比较快速准确地明确感染病原菌的种类(阴性菌或阳性菌)，为早期选用合适的抗菌药物提供强有力的依据。
近年来研究显示，支气管肺泡灌洗液中的髓样细胞表达的可溶性触发受体1(sTREM-1)浓度、血浆前降钙素、C反应蛋白(CRP)的测定也可作为VAP的诊断和病情判断方法之一。
(1) 髓样细胞表达的可溶性触发受体1 sTREM-1属于免疫球蛋白家族，在中性粒细胞、成熟单核细胞和巨噬细胞表面表达。其能够协同Toll样受体增强微生物感染所致的炎症反应，但对于非感染性免疫复合物所致的炎症反应无促进作用。有研究显示，通过检测BAL液中的sTREM-1来诊断细菌或真菌性肺炎，比CPIS和降钙素原更准确。应用sTREM-I判断是否存在肺炎的受试者工作特征曲线(ROC)下面积达0.93，多因素逻辑回归分析提示sTREM-1是判断是否存在肺炎的最重要独立因素，OR高达41.5（sTREM-1 >5 pg/ml）。以BAL液中sTREM-I浓度5pg/ml作为诊断标准，其灵敏度98%，特异度90%[7]。
(2) 降钙素原 降钙素原是由116个氨基酸组成的无活性的降钙素前体，由甲状腺C细胞合成。健康成人血液中浓度极低，小于0.1 μg/L。细菌感染患者降钙素原血浆浓度增高，可能是细菌毒素直接作用结果，也可能是致炎因子介导的间接反应。实验研究认为降钙素原可能是全身感染导致炎症因子产生过程中的中间产物。目前认为血浆降钙素原浓度大于0.25 μg/L，可作为诊断呼吸机相关性肺炎和开始抗菌药物治疗的辅助手段。有研究表明测量降钙素原可大大减少下呼吸道感染中抗菌药物的使用[8]。另外，血浆降钙素原浓度可以作为VAP患者早期预后判断的重要指标。关于63例VAP患者的研究显示，在诊断VAP第1天，如降钙素原浓度大于1 ng/ml (1 ng/ml=1 μg/L)，提示不良预后的灵敏度为83%，特异度64%；在诊断VAP第7天，如降钙素原浓度大于0.5 ng/ml，提示不良预后的灵敏度为90%，特异度88%[9]。
(3) C反应蛋白 CRP是感染的急性期反应物。组织炎症时，由巨噬细胞释放白细胞介素(IL)等刺激肝细胞合成CRP参与机体反应，尤其是细菌感染其阳性率可高达96%，它不受其他因素的影响，即使是反应低下、常规检查正常的患者，CRP亦可呈阳性，并随着感染的加重而升高。同时它还有助于细菌、病毒感染的鉴别。 18 Depuydt PO, Blot SI, Benoit DD, et al. Antimicrobial resistance in nosocomial bloodstream infection associated with pneumonia and the value of systematic surveillance cultures in an adult intensive care unit. Crit Care Med, 2006, 34:653–659
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