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急性有机磷农药中毒救治的有关问题讨论
时间：2010-08-23 13:41:43 来源： 作者：
| 1.1 彻底清除毒物是治疗中毒重要的措施 1.1 洗胃问题 ①以往认为有机磷农药中毒6-8小时以上农药已被吸收，洗胃意义不大。近期临床实践已证明，有机磷农药中毒后，毒物理化性质、胃部情况及患者精神、生理状态对毒物吸收有较大影响，通常是胃肠排空及吸收能力明显下降，加之毒物经肝肠循环又可重新分泌入胃，毒物或毒素可胃内持续存在。有报道服药11天后[1]，尸检胃肠腔仍有明显农药气味。故主张不论服毒时间长短，均不要轻易放弃洗胃。对神志清醒者，胃管洗胃前先行催吐，尽可能排出胃内物；对重症患者，如呼吸停止及循环衰竭的患者，只要心跳存在，可先行气管内插管辅助呼吸，再立即插洗胃管，同时给予循环支持治疗；对不宜插管或插管困难或胃管堵塞者应果断剖腹洗胃。洗胃后可保留胃管，必要时每4-6小时再次洗胃1-2次，可谓“胃透析”。临床发现，反复洗出胃液中仍有农药气味。但要避免盲目大量持续洗胃，以免引起“水中毒”，低渗性脑水肿。②胃管洗胃，应先抽出胃内物，取适量保存标本，再灌液清洗，一般选用盐水、清水即可,也可选用2-5%碳酸氢钠、PP水等。但敌百虫中毒禁用碱水清洗；“1605”、“1059”、“乐果”中毒，应禁用氧化剂洗胃；来不及配制者可先行清水洗胃以免延误时间；对不明原因中毒者均以温清水或盐水洗胃。③洗胃液温度应接近体温，掌握在30-37℃，操作者也可用舌尖体感洗胃液温度，过凉使患者寒颤，可促进胃肠蠕动，过热则使胃壁血管扩张，促进毒物在胃内直接吸收。④每次灌洗胃液量应酌情掌握，一般在300-500ml，过少不易和胃内物充分混合抽出，过多则易致胃幽门括约肌开放，使胃内物排入肠腔，均可影响洗胃效果。⑤为进一步保证洗胃效果，还应注意头低足高位（倾斜8-15度），应先左侧后右侧改变体位，清洗胃盲区残留毒物，在胃部区轻按摩，以利清除胃腔皱壁中的毒物。洗胃彻底与否不能以冲洗量多少而定，应以冲洗液中有无有机磷农药气味为参考依据，对此至少2人以上判断决定。最好选用气囊洗胃管[2]或普通胃管延长5-10cm插入洗胃。⑥为尽量减少毒物吸收，洗胃之始可胃管内注入胆碱能复能剂，（如解磷定1-2g）使之直接发生磷酰化，降低毒性[3]；彻底洗胃后再注入20%甘露醇250ml，或50%硫酸镁60-100ml导泻，若无大便排出，次日可再给20%甘露醇250ml口服，直至大便排出；洗胃完毕后可用清水、NS或淡碱水反复清洁口腔。经验认为：甘露醇导泻效果、口感均优于硫酸镁，且昏迷患者给硫酸镁导泻有可能使昏迷加重。⑦若洗胃液中发现胃出血，洗胃后可给凝血酶2000u或与甘露醇一并注入胃内，并静脉给予一些保护胃粘膜的药物治疗。⑧洗胃中严密观察患者血压、呼吸、心跳，注意合并症的发生，洗胃与用药也不可偏废，洗胃同时即应静注或肌注阿托品及胆碱酯酶复能剂，切不可因忙于洗胃或处理其它并发症而顾此失彼。 1.2 皮肤接触或吸入中毒者 立即脱离中毒现场，脱去污染的衣服，用肥皂水或2%碱性溶液（敌百虫除外）反复洗净皮肤至无味，尤其注意清洗头发、指甲、皮肤皱折处及会阴部等，眼部受污染者及时用生理盐水冲洗，更换新衣。病室注意通风流畅，避免呼吸道吸入。 2 抗胆碱药物使用只能控制中毒症状、体征 2.1阿托品应用技巧及用量 尽早达阿托品化是抢救成功的关键。资料表明 （4），在≤6小时达阿托品化者，病死率5.36%，而≥12小时方达到阿托品化者病死率高达25%。研究证明（5），有机磷农药中毒时，患者对阿托品的耐受性明显增强。近年临床工作者使用阿托品实际已突破教科书规定的用量，对重症患者首剂20mg-70mgiv，每10-20分钟重复，以尽快达阿托品化，并取得抢救成功的报道（6）。对此宜谨慎。通常阿托品静注后1-4分钟产生效应，8分钟作用达高峰，半衰期3-4小时。如首次用药后效果不佳，可适当追加阿托品剂量，此间要注意观察阿托品作用的反应，了解毒物吸收的程度，积极寻找是否有影响阿托品效果的因素，争取0.5-6小时内达阿托品化，均可获较佳疗效[7]。而如此大剂量几达阿托品最低致死量（成人80-130mg，小儿为8-11mg），且超大剂量阿托品用药可使患者越过阿托品中毒兴奋期，直接进入抑制期，不出现阿托品化现象，甚至致患者死亡；同时过量的阿托品可抑制机体调节机制，使Ach释放增多或抑制ChE活力[8]；长时间大剂量应用阿托品使M受体数上调，产生阿托品依赖；短时间大剂量低剂型（0.5mg/2ml）的阿托品使用还可导致血液低渗压，引起溶血、肺水肿、脑水肿、神经精神症状以及诸多后疑症，如神经衰弱和癔症。因此所谓阿托品用药“宁过量勿不足”的观点是错误的。经验认为阿托品用量取决于患者机体对阿托品的反应，即达“阿托品化”时间，和全血有活力胆碱酯酶水平，固定模式化的应用阿托品是欠妥的。阿托品的使用应是个体化，在应用中观察，在观察中使用，促使偏离平衡的各参数尽可能恢复在正常的生理范围内，过左或忽右都是病理表现。对阿托品化也要综合分析，有些严重中毒的患者在未用阿托品前瞳孔已散大；眼部被有机磷污染，或严重脑水肿者，即使阿托品化瞳孔也可不散大；老年人有COPD、呼吸衰竭存在，阿托品化后颜面可无潮红；并发肺炎时肺罗音可不消失；原有心脏传导阻滞、病窦综合征或电解质紊乱影响心脏时，心率可不增快，甚至减慢；天气炎热，静脉输注葡萄糖，躁动不安，可致出汗；复能剂应用过量，注射速度过快而产生恶心呕吐、呼吸抑制等。故阿托品化要综合分析判断，不能生搬硬套，注意排除有关影响因素，才能得到正确结论。笔者体会，唾液腺和汗腺对阿托品最敏感，神志变化较可靠。中毒患者达阿托品化后切不可立即停药，应维持阿托品化1-2周或更长，或监测胆碱酯酶活力达50-60%以上才能停药；阿托品化的维持可反复静注、肌注或皮下注射，不主张静脉输液滴注，因不便阿托品撤离。达阿托品化后也可予山莨菪碱（654-2），本药具有毒性低、副作用小的优点，值得临床推广。乐果中毒的患者，应注意其“前轻后重”容易反跳的特点，早期症状往往是溶剂苯或甲醇所致，阿托品化一定时间后，再出现中毒症状，实可能为真正的有机磷中毒表现，且不可认为用药过量或中毒反跳。本药在肝内氧化为氧化乐果，毒性剧增10倍，经肝汁再分泌到胃肠道，故阿托品化时间维持适当延长。若维持中稍一减量即出现症状，应再次洗胃以清除胃盲区残留毒物及肝肠循环分泌入胃毒物。有报道此类患者输注鲜血400ml-600ml，可因补充活性胆碱酯酶而获良效[9]。 2 阿托品过量或中毒的判断 阿托品是抢救有机磷农药中毒的重要药物，为追求尽快达阿托品化或缺乏用药经验，常加量使用阿托品以致过量或中毒，不能发挥阿托品的有益作用。.以下几点可能存在阿托品过量或中毒：①入院时神志清楚，应用阿托品后神志不清；②应用阿托品后症状一度好转，尚未减量症状加重；③应用阿托品时出现躁动，继续用药躁动停止，昏迷加重；④入院时无发热，应用阿托品后出现高热，而排除感染所致者；⑤某些阿托品化指征不出现，继续用药仍不出现；⑥原无心肺疾患，应用大量阿托品后出现肺水肿或心律失常者；⑦重症有机磷中毒昏迷患者，应用大剂量阿托品后仍昏迷，但皮肤干燥、瞳孔散大，眼底静脉扩张；⑧重度有机磷中毒患者，应用阿托品后发绀好转、分泌物减少、罗音减少、瞳孔散大，反而出现昏迷或昏迷加深。 2 胆碱酯酶复能剂使用是“治本”的方法 2.1 有机磷中毒的本质是形成磷酰化胆碱酯酶，使乙酰胆碱酯酶（AChE）失去活力，致ACh在体内积聚过多，从而引起一系列功能紊乱，甚至死亡。而复能剂通过酶重活化效应直接对抗这一病理过程，经非重活化效应来保护机体免受损害。然而，人们常因对这过程认识不足或差异，致对复能剂的使用方法、时机存在不同看法，以致使用的混乱。虽然国内外都在研究和改进，尚无固定意见，但使用原则趋向一致，即：早期、足量给予，反复连续给药一定时间。其药物方面，国内最多选用的是解磷定和氯磷定。解磷定为经典用药，因其水溶低，药效不稳，急救时也只能静脉用药，副作用大，国外已弃用，而我国许多医院仍在使用。氯磷定则水溶性高、药性稳定、作用快、使用方便（可肌注或静脉用）、用量小（为解磷定60%），对多种有机磷农药中毒有效，渐取代解磷定成为胆碱酯酶复能剂的首选药物。 2.2 早期用药。目的是抢在“时间窗”内给药（48h）[10]，.2h内为给药的“黄金时间”。由于中毒时间短，中毒酶能快速恢复，并且直接与毒物的磷酰基结合变为无毒产物排出，还能减少有机磷在肝胆、脂肪库等滞留，起早期预防呼吸肌病发生作用。 2.3 首次足量给药。首次用量、用法是否合理直接关系到病人生死。一般早期用药尚能做到，但给药剂量不足，方法混乱常常导致治疗效果不满意。目前倾向於首次负荷量给药的方法，即给血有效药浓度（4ug/ml）2倍剂量（10mg/kg）使药血浓度升高（7-14ug/ml），半衰期延长，肾清除率下降，研究表明，如此高的血药浓度是安全、有效的用法。WHO推荐氯磷定首剂量为>30mg/kg（2.1g/70kg）[11]。作者对此不全苟同，首剂量应根据病人中毒程度，病人体表面积大小而估计，亦需结合使用药物、病人基础条件如肾功能等不同而考虑用量差异，不可一概而论，盲目加大剂量也无必要。目前临床上解磷定采用静脉滴注方法是不妥的，因为该药半衰期仅54分钟，就是将最大首量2-3g全加入500ml中持续静滴也不能达到有效血药浓度，故起不到复能效果。正确用法，将解磷定1.5-2.0稀释成2.5%溶液，先行静脉注射，速度宜缓，8-10分钟注完。过快会导致呼吸抑制和心律失常等。 2.4 重复分次或连续给药。治疗中有磷酰化AChE的重新活化，也有AChE重新抑制，两者处在动态变化中。持续结合者（老化酶）只是一部分，还存在着毒物重吸收和再分布，仍有非持续结合状态磷酰化ChE，和游离的有机磷，另外，复能剂半衰期仅1-1.5h，肾脏排泄很快，故要根据病情重复给药以保持体内药效。间隔时间一般为一个半衰期，最长不超过2h为宜，以500~3000mg/h输入（11），WHO推荐以8mg/kg﹒h速度静滴。分次连续用药总量不超10-12g/日，根据病情调整间隔及每次量，中-重症患者延时应用胆碱酯酶复能剂5-7天。但也不必机械地掌握用药时间，不必过分强调中毒3天后酶老化不能复活观点；对复能剂与AChE结合抑制其活性的机制也应酌情辩证分析，与剧毒有机磷对机体危害相比轻得多；不要因农药的种类而忽视复能剂使用，如乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷的急性中毒时，过去认为中毒酶不能复活，疗效差甚至无效。现认为中毒酶可部分复活，并经非酶活化作用直接对抗肌无力而强调使用。但用量小，一般2-3g/日即可。发生1MS者，报道冲击量使用复能剂有效[12]。 2.5 复能剂重复使用时剂量的掌握及停药 中毒患者疗效受多种因素影响，病情是千变万化。如何恰当掌握重复用药的量和间隔时间常是困难的。实践经验认为复能剂应用后胆碱酯酶活力有三种可能。①AChE活力渐上升。患者一般情况好，提示中毒酶复活；毒物清除好，毒物重吸收很少或无再吸收。阿托品无增减量下，AChE活力稳定或上升，复能剂可逐渐减量，第一日减量1/3，第二日继减半量，第三日再减1/2量至停用。若病情不稳或AChE活力波动，则恢复前日用量或酌情加量。待AChE活力达60%以上时可考虑停用。②AChE无变化。阿托品化状态下中毒酶可能老化；复能与毒物继续吸收呈动态平衡，在保持阿托品化状态下再次清除毒物如洗胃等，并注意复检胆碱酯酶活力。若病情稳定，阿托品先减量观察，再考虑复能剂减量。③AChE下降。应排除是否用量不足或过大；大量毒物重吸收；大量输液酶被稀释等。可反复洗胃清洗皮毛；分析用量是否规范合理并加以调整；严密观察病情变化，注意烟碱样表现，给新鲜血液输入以补充活力AchE，在阿托品化状态下阿托品谨慎减量，若阿托品减量后病情平稳，再考虑复能剂渐减量，复能剂使用可适当延长。 2.6 联合用药。可起到标本兼治的目的，有利于较好控制病人临床症状和促进恢复，常用联合用药方式，胆碱酶复能剂与阿托品、654-2、东菪茛碱等，剂量可酌减，肟类复能剂忌与碱性药物碳酸氢钠配伍，否则会产生剧毒产物（氰化物）。 2.7 用药过程中，如患者由一般情况好转而重新出现头昏、头疼、恶心、血压上升、肌肉震颤、抽搐甚至昏迷者，应考虑复能剂中毒，宜及时停药，并注射大量维生素C和对症治疗。 3 防治肺水肿和呼吸衰竭 肺水肿和呼吸衰竭常是有机磷中毒的死亡原因。防治呼衰是提高抢救成功率关键之一。应用脱水利尿剂、激素与洗胃，应与阿托品复能剂同时进行，凡中度以上有机磷中毒者，不论是否昏迷、肺部罗音有多少，均可首次给予甘露醇、速尿、激素静注，以后再根据病情酌用，此法有利毒物排泄，又防治肺水肿，抗应激损伤，但要注意水、酸碱、电解质平衡，尤其要防止低血钾的发生。 5 其它 ①有学者认为[13],有机磷中毒患者，不宜应用三磷酸腺苷（ATP）、辅酶A（CoA）等脑细胞代谢促进剂，因此类药物可代谢生成Ach，应用此类药物，实无异于为Ach生成堆积原料；5%葡萄糖为等渗无张力液体，忌大量输入，否则可致血中阿托品浓度及有活性胆碱酯酶被稀释，且葡萄糖分解产物又为合成乙酰胆碱、CoA主要来源之一，易影响中毒救治效果。虽无临床实验证据，但应尽可能避免，以生理盐水为主要输注用药，且一般输液量不宜过多、过快；②高热、过高热患者宜迅速物理降温，否则易致阿托品中毒，但不宜应用氯丙嗪、异丙嗪药物行人工冬眠，因其可抑制AchE活性，且加剧中枢抑制作用；③注意识别“中间综合征”（IMS），切勿草率认为“中毒反跳”，一般发生于病程之2-5天，由于发病时间在急性中毒胆碱能危象消失，有机磷迟发性周围神经病变之前而得名，机制尚不完全清楚。是否与阿托品受体大量或全部被阻滞，过剩的Ach无作用部位，反馈N受体脱敏、变构、自主神经功能减弱或消失有关，或因个体差异受体不能上调，Ach胆碱释放减少有关。有报道IMS发生存在遗传易感性[8]。本症以肌无力、颅神经麻痹症状为主要表现，如张口困难、四肢软瘫或无力、呼吸费力等为突出表现，而缺乏瞳孔缩小、心率变慢、皮肤苍白等“中毒反跳”症状，由于IMS一旦出现，常持续数天乃至数周之久，一旦呼吸肌麻痹症状出现时，应果断气管插管或切开辅助呼吸，以免失去抢救良机。 参考文献： 1 刘元发，傅风华，张庚等。口服有机磷农药中毒者血胆碱酯酶及胃液有机磷的相关研究，中华内科杂志，1997，36（7）：478-479。 2．杜长军，张春兰．气囊洗胃管和管型牙垫的研制及临床试验观察.中华急诊医学杂志，2001，2:108-109. 3．李书森，赵旭恒，姚娟。解磷定洗胃治疗重度有机磷中毒疗效观察，中国社区医师，2002，211（13）：24-25。 4．俞鸿轼。重度有机磷中毒与阿托品化时限的再认识，临床荟萃，1995，10（7）：320-321 5．司福中，王德新，杨广泉等。大剂量阿托品治疗有机磷农药中毒M受体上调的实验研究，中华内科杂志，1985，5：572。 6．陈冬梅，陈伟华。大剂量阿托品抢救重度有机磷中毒的体会，中国基层医药，2002，9（5）：468-469。 7．郑功泉，宋尚前，李明有等．突击量氯磷定治疗急性有机磷中毒致呼吸肌麻痹76例观察. 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