Page 19 - 麻醉与监护论坛2016年第1期
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Review and CME Lecture

需的，而G A B A B受体阻断剂可逆转这种去抑制化，从而影响                               受体阻断剂则损伤了大鼠的工作记忆[42]。因此，nAChRs被广
LTP的产生[28]。LTD方面，在培养的小脑Purkinje细胞上，激                           泛认为与海马相关的注意力、学习和记忆关系密切[43]。在突
活突触后G A B A B受体可增强对谷氨酸诱发的兴奋性突触后电                               触结构中，n A C h R s在突触前的终末端与突触后的胞体和树突
流的长时程抑制，而抑制G A B A B受体则减少了小脑平行纤维                               均有表达，不同部位的受体在海马神经元的电活动中发挥着
-Purkinje细胞中LTD的抑制程度[29]。                                      不同的作用。突触前膜的α7型n A C h R s可直接允许钙离子通
                                                               过[44]，而其他亚型的nAChRs可引起前膜去极化，电压门控型
     目前对于全身麻醉药对G A B A B受体的作用的报道较少，                            钙离子通道开放，最终引起钙离子大量内流，神经递质如谷
H i r o t a等的研究显示[30]：在海马C A1区脑片上给予2%七氟醚                       氨酸、GABA以及去甲肾上腺素的释放[45,46]。突触后膜nAChRs
后，通过内部刺激神经元可诱发双脉冲易化（paired-pulse                               激活后也可导致膜去极化、钙内流，细胞内钙随之增加。另
f a c i l i t a t i o n,P P F)。P P F是一种短时程的突触传递功能增             外，表达于G A B A能中间神经元的α3β4型以及α7型n A C h R s
强。在给予GABAB受体阻断剂后，这种PPF被明显逆转，说明                                 激活后，可引起抑制性中间神经元的兴奋，从而介导其对锥
了GABAB受体也参与了吸入麻醉药对突触可塑性的作用。                                    形神经元或其他中间神经元的抑制作用[47,48]。通过上述多个
                                                               部位n A C h R s及其亚型的分别或共同作用，可对突触可塑性产
     2.谷氨酸受体                                                   生明显的影响。n A C h R s受体特异性激动剂尼古丁在无需强直
     N M D A受体由N R1，N R2(A、B、C、D）和N R3（A、B）7种                  刺激的情况下，可直接诱发海马的S c h a f f e r-C A1区的L T P，
亚单位组成，在L T P和L T D的诱发过程中扮演着极其重要的                               其依赖的主要机制为钙离子通过L型钙通道内流以及激活了
角色，其中海马和皮层中的N R2A受体在L T P的诱导中发挥作                               分裂素激活的蛋白激酶[49]。主要参与的乙酰胆碱受体为β2
用，而N R2B受体则与L T D的诱导相关[31,32]，也有报道显示伏                          型n A C h R s，因为运用β2型受体特异性拮抗剂或敲除β2受体
隔核神经元的L T P需要N R2A和N R2B两种受体的共同参与[33]。                         后，尼古丁诱发的L T P以及兴奋性活动均被明显阻断[50,51]。
吸入麻醉药可广泛地影响N M D A受体的各亚型。老年大鼠异氟                                与强直刺激诱发的LTP不同，尼古丁诱发的LTP并不需要NMDA
醚持续吸入4小时，3月后其海马N R2B受体亚型蛋白表达特异                                 受体的参与，但却依赖于其他信号通路如去甲肾上腺素能信
性地升高，并可能由此导致大鼠空间学习记忆的障碍[34]。但                                  号[52]。除直接诱发以外，尼古丁还可降低L T P的诱发阈值，
也有研究显示[20],成年小鼠持续吸入异氟醚2h后一天，N R2B                              以及将短时程增强转化为长时程增强，这两方面的作用主
受体表达的上调不仅没有损伤、反而增强了其学习记忆功                                      要由α7型和α2型n A C h R s亚型参与[53,54]。另一方面，脑内
能，同时脑片上L T P也发生了明显的增加，运用N R2B受体拮                               β淀粉样蛋白可对L T P以及学习记忆功能产生损害，而给予
抗剂后，L T P的增强效应消失，证明了N R2B受体机制参与了                               α4β2型n A C h R s激动剂后这种损害明显减轻，也从另一个角
异氟醚麻醉后LTP的变化。                                                  度说明了nAChRs与突触可塑性之间的密切联系。
     A M P A受体是由G l u R1-4(G l u R A-D)4个亚基组成的四异
聚体。成年海马 AMPA受体主要由GluR1和GluR2或GluR2和                                 n A C h R s也是吸入麻醉药的重要作用靶点，其中含有
GluR3所组成的异聚体构成[35]。其中含有GluR1亚型的受体与                             α4β2亚型的n A C h R s是其影响最为显著的部位，吸入麻醉药
L T P以及学习记忆的关系最为密切，在G l u R A1敲除小鼠中，                           可影响其受体门控离子通道的功能。P i a o等的研究显示[55]，
海马C A3区神经元的L T P在突触激活以及相对静止时均受到抑                               在海马Schaffer侧支-CA1区的脑片上，给予nAChRs激动剂尼
制，而LTD则未受到明显的影响[36]。通过胞浆内GluR1的磷酸                              古丁或α4β2型n A C h R s激动剂A85380和地棘蛙素，可逆转异
化，将还有GluR1的AMPA受体整合到突触中，是LTP以及情景                               氟醚所导致的L T P损伤。而对脑片单独给予n A C h R s拮抗剂美
学习的必要过程之一[37]。然而如果外界条件干预整合，后                                   加明或α4β2亚型n A C h R s拮抗剂D H β E均可模拟出异氟醚对
续的整合过程则会收到干扰，导致此后的学习记忆能力障碍                                     LTP 的抑制作用，这一结果提示异氟醚对α4β2型nAChRs的
。[38] 研究发现在1.8%的异氟醚持续吸入2小时后7天，成年                               抑制作用可能是其导致LTP损伤的关键机制之一。
大鼠抑制性回避学习能力以及L T P均受到损伤，同时发现了
突触连接体中GluR1的含量明显增加，而GluR1的主要降解途                                     除了影响各种受体的功能以外，吸入麻醉药还可改变突
径——G l u R1泛素化减少[39]。其中的联系可能就是由于吸入                             触的结构，即影响突触的结构可塑性。临床浓度的异氟醚可
麻醉药增加了含G l u R1的A M P A受体整合到突触的过程，抑制                           破坏海马树突棘的结构稳定性，导致成年大鼠海马神经元树
了后续整合，使突触内AMPA受体的总体转运能力下降。                                     突棘不均匀收缩或数量下降；而这些结构改变是可逆的，其
     3.N型乙酰胆碱受体                                                机制可能与异氟醚对F-肌动蛋白的影响有关：在运用防止F-
     N型乙酰胆碱受体（n i c o t i n i c A c h r e c e p t o r s，       肌动蛋白分解的药物后，异氟醚导致的树突棘结构的改变也
n-A c h R s）属于配体门控离子通道超家族，是由α1-9，                              随之恢复[56]。这种对突触结构的改变也是吸入麻醉药导致突
β1-4，γ，δ，ε五种亚单位形成的五聚体，其中α2-6与                                  触功能可塑性变化的机制之一。
β2-4是装配异源性神经元n A c h R s的重要组成部分，而同源
性nAchRs亚型则分别由5个相同的α7，α8或α9亚单位组成                                    四．结语
[40]。n A c h R s及其各种亚型在海马的多种神经元如锥形神经
元、中间神经元中均有大量表达。急性或慢性给予尼古丁可                                          通过突触可塑性的变化来探讨吸入麻醉药对学习记忆功
显著改善人类与动物学习记忆能力[41]，而海马内给予尼古丁                                  能的影响，可将大体行为学的结果与分子蛋白层面的改变有
                                                               机地结合起来，全面地阐述吸入麻醉药对神经系统的毒副作

Laboratory RanevdieCwlinaincdalCInMvEesLteigcatutiroen     26  FAM 2016 Jan/Feb Vol.23 Issue 1
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