Page 20 - 麻醉与监护论坛2015年第11期

Laboratory and Clinical Investigation

健康志愿者[12]中可以快速发生镇痛耐受，在成人重大腹部手 注0.1u g/k g/m i n瑞芬太尼便可以产生镇痛效应，且发生急性
术[16]中同样如此。 耐受[12]。可以发挥镇痛效应的瑞芬太尼浓度可能与给药途径
有关，这需要进一步研究。
快速阿片耐受在动物模型[17]及人类[12]中得到了验证，且
在大剂量的短效药物中更易产生急性耐药。在兔子模型中， 在以往对大白兔[17]及人类[12]的研究中，一般在输注瑞芬
当给兔子持续、恒速地静脉输注瑞芬太尼时，急性耐受在数 太尼60min后便发生明显的急性耐受。本实验中，所有浓度组
小时内产生，耐受的表现不仅包括镇痛效应，也包括心血管 的大鼠TF时间均在给药20min后出现下降，与既往研究相比急
及呼吸系统的抑制效应[17]。急性瑞芬太尼耐受不仅被临床试 性瑞芬太尼耐受的发生明显提前。瑞芬太尼在大鼠中的药代
验所验证，而且也包括临床个案[11]。本实验结果提示在大鼠 动力学还不清楚。本研究中采用的弹丸式注射可能在给药后
模型中皮下注射瑞芬太尼可以产生镇痛效应，且可以产生剂 迅速使血药浓度达到相对高的峰值。高浓度的瑞芬太尼可能
量依赖性的急性耐受。在大鼠模型中，高浓度的瑞芬太尼组 诱导阿片受体快速脱敏，从而导致快速耐受的发生。此外，
比低浓度组的镇痛效应下降明显，这与以前的研究[18]显示的 不同物种对瑞芬太尼的反应特点、不同的受体密度及细胞内
持续使用吗啡处理后的小鼠产生剂量依赖的半数有效量变化 信号转导可能是导致急性耐受发生快慢不同的原因。
的结果是一致的。
尽管急性瑞芬太尼耐受的分子机制还不明了，但是多种
在大多数情况下瑞芬太尼均通过静脉[18]或心室内[17]进行 机制的参与均得到公认，包括：脊髓背角N M D A系统的激活
输注，无论是在实验中[19]还是在临床治疗[10]中。本实验中， [13,20]，μ-阿片受体的失活[21]，脊髓强啡肽的释放[22]及c A M P
我们选择皮下注射作为给药途径基于以下考虑：1）皮下注射 旁路的上调[23]。此外，多种因素亦可导致阿片耐受发生的特
途径中药物吸收速率均匀、缓慢，接近于自然状态；2）避免 点明显不同，例如：不同的实验环境[8]，不同的剂量[17]及不
静脉穿刺置管操作可能造成大鼠情绪上的影响。因此，利用 同的阿片药物种类[24,25]。了解急性瑞芬太尼耐受的发生机制
清醒动物模型研究急性阿片耐受的发生时，皮下注射可能可 可以促进其在临床实践中更加安全、广泛地应用。这就需要
以作为一种较易被动物接受的给药途径。 建立一种动物模型来进行细胞学及分子学分析[20]。本实验成
功建立了通过皮下注射途径诱导急性阿片耐受的大鼠模型。
本研究中，可以产生镇痛效应的最低瑞芬太尼浓度为 结合分子学技术，可以帮助我们对导致急性阿片受体脱敏的
3u g/k g，这与H a y a s h i d a等[17]关于大白兔瑞芬耐受研究中所 细胞学事件进行研究。
使用的瑞芬太尼浓度具有可比性。而在人类试验中，持续输

参考文献 infused alfentanil in rats. Anesth Analg[J]. 1996,83(3):600-
605.
[1] Frost EA, Booij LH. Anesthesia in the patient for awake crani- [9] Luger TJ, Lorenz IH, Grabner-Weiss C, Schlager A, Kolbitsch
otomy. Curr Opin Anaesthesiol[J]. 2007,20(4):331-335. C, Keller C, et al. Effect of fluvoxamine on sufentanil antino-
ciception and tolerance under chronic intravenous infusion
[2] Keifer JC, Dentchev D, Little K, Warner DS, Friedman AH, in rats[J]. Pharmacol Toxicol. 1999,85(6):263-268.
Borel CO. A retrospective analysis of a remifentanil/propo- [10] Crawford MW, Hickey C, Zaarour C, Howard A, Naser B.
fol general anesthetic for craniotomy before awake func- Development of acute opioid tolerance during infusion of
tional brain mapping[J]. Anesth Analg. 2005,101(2):502- remifentanil for pediatric scoliosis surgery. Anesth Analg[J].
508. 2006,102(6):1662-1667.
[11] Stricker PA, Kraemer FW, Ganesh A. Severe remifentanil-
[3] Glass PS, Hardman D, Kamiyama Y, Quill TJ, Marton G, induced acute opioid tolerance following awake craniotomy
Donn KH, et al. Preliminary pharmacokinetics and pharma- in an adolescent[J]. J Clin Anesth. 2009,21(2):124-126.
codynamics of an ultra-short-acting opioid: remifentanil [12] Vinik HR, Kissin I. Rapid development of tolerance to analge-
(GI87084B) [J]. Anesth Analg. 1993,77(5):1031-1340. sia during remifentanil infusion in humans. Anesth Analg[J].
1998,86(6):1307-1311.
[4] Scott LJ, Perry CM. Remifentanil: a review of its use during [13] Hahnenkamp K, Nollet J, Van Aken HK, Buerkle H, Halene T,
the induction and maintenance of general anaesthesia[J]. Schauerte S, et al. Remifentanil directly activates human N-
Drugs. 2005,65(13):1793-1823. methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus laevis
oocytes. Anesthesiology[J]. 2004,100(6):1531-1537.
[5] Wilhelm W, Kreuer S. The place for short-acting opioids: [14] Warner DS. Experience with remifentanil in neurosurgical
special emphasis on remifentanil[J]. Crit Care. 2008,12 Suppl patients[J]. Anesth Analg. 1999,89(4 Suppl):S33-S39.
3:S5. [15] Marsh DF, Hodkinson B. Remifentanil in paediatric anaes-
thetic practice. Anaesthesia[J]. 2009,64(3):301-308.
[6] Beers R, Camporesi E. Remifentanil update: clinical science [16] Joly V, Richebe P, Guignard B, Fletcher D, Maurette P, Ses-
and utility[J]. CNS Drugs. 2004,18(15):1085-1104.

[7] Kissin I, Brown PT, Robinson CA, Bradley EL Jr. Acute toler-
ance to the hypnotic effect of morphine in rats[J]. Anesth
Analg. 1991,73(5):619-621.

[8] Kissin I, Lee SS, Arthur GR, Bradley EL Jr. Time course char-
acteristics of acute tolerance development to continuously

Laboratory and Clinical Investigation 67 FAM 2015 Jan/Feb Vol.22 Issue 1
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