Page 25 - 麻醉与监护论坛2016年第2期
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Laboratory and Clinical Investigation
用，此研究结果也为临床慢性吗啡镇痛耐受提供了新的治疗 （myeloid differentiation factor-2,MD-2）相结合，激
措施。另有实验证明，不同的受体激动剂选择性的与连接有 活T L R4信号通路[44]。T R L4与阿片结合后，会使小胶质细胞激
β-arrestin-1或β-arrestin-2的μ受体结合，例如吗啡作 活，从而开启下游信号通路，引发一系列的炎症因子产生和
为激动剂时，即使在过量的G R K存在的情况下，μ受体也只 释放，导致吗啡耐受的形成。有研究证明在脊髓水平，抑制
募集β-arrestin2不募集β-arrestin1，而更高效的激动剂 T R L4能够增强急性应用的镇痛作用[45]，另外，阻断T L R4信号
如DAMGO等却能与连接有β-arrestin-1和β-arrestin-2这 通路或敲除T L R4基因都可增强阿片类药物的镇痛效力，减缓
两者的受体结合[32]。因此β-a r r e s t i n-2缺失后，导致吗啡 吗啡耐受的形成[46]，表明T L R4在吗啡耐受形成中占有重要
耐受的机制减弱，而更高效的激动剂则可产生适应性调整， 作用，也就意味着T L R4可以成为治疗慢性疼痛耐受的治疗靶
与β-a r r e s t i n1结合[33]。有研究表明，长期使用吗啡可阻 向。（4）κ受体：目前针对于κ受体的吗啡耐受机制的研
断阿片激动剂所引起的β-a r r e s t i n1自胞浆到胞膜的再分 究较少，但已有学者通过实验证明κ受体与耐受形成存在关
布，其机制可能与长期使用吗啡造成的M A P激酶的激活和对 联。S t o l l e r[47]等实验证明吗啡耐受幼鼠达到镇痛的吗啡剂
β-arrestin1的磷酸化又关。目前，针对β-arrestin1与吗 量增高，高剂量的吗啡通过κ受体产生镇痛作用。李玄英[48]
啡耐受的研究还比较少，故我们尚不能确定β-a r r e s t i n1与 等发现吗啡耐受大鼠背根神经节中μ、δ受体m R N A表达无明
吗啡耐受的具体联系，仍需进一步的实验对其进行探究。 显变化，而κ受体m R N A表达显著降低，提示外周神经系统κ
受体可能参与了吗啡镇痛耐受的形成，但吗啡耐受机制十分
四、其他相关机制 复杂，需进一步研究κ受体在耐受机制中的作用。
（1）泛素-蛋白酶体途径（u b i q u i t i n p r o t e a s o m e 五、结语及展望
p a t h w a y,U P P）是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与调控
多种细胞生物过程，对于维持细胞内稳态十分重要。研究发 目前，临床上为了规避阿片类药物意识模糊、嗜睡、恶
现，持续吗啡作用可诱导一些与吗啡耐受与依赖相关的关键 心、呕吐、瘙痒，尿潴留和顽固性便秘等副作用，进一步降
蛋白分子异常表达，其机制与谷氨酸转运体UPP异常降解有关 低耐受和依赖的风险，患者自控镇痛技术（PCA）逐渐在临床
[35]。目前已经发现五种高亲和力的谷氨酸转运体，即E A A T1 兴起。但对吗啡镇痛耐受机制的进一步研究仍然是必要的，
～E A A T5。Y a n g[36]等采用鞘内注射吗啡的方法建立吗啡耐受 若临床慢性疼痛治疗中药物耐受或药物依赖等问题得到解
模型，证实蛋白酶体抑制剂M G-132可阻断吗啡诱导的E A A C1 决，必将成为人类疼痛治疗史上的重大突破，也为解释痛觉
表达下调，并进一步证实M G-132与吗啡联合使用可呈剂量依 的神经机制提供了契机。
赖性的阻断大鼠吗啡耐受的发生。然而，目前关于吗啡对UPP
异常调控的作用机制并不清楚，这些作用与吗啡耐受的具体 参考文献
关系具体如何，仍需我们进一步探究。（2）μ受体与δ受
体的相互作用:近年来大量研究显示，μ受体和δ受体在神 [1] Li G, Ma F, Gu Y ,et al. Analgesic tolerance of opioid agonists
经系统的存在部位存在高度的一致性，μ受体和δ受体在细 in mutant mu-opioid receptors expressed in sensory
胞内可形成异二聚体，并通过交互对话的方式发挥对细胞信 neurons following intrathecal plasmid gene delivery[J].
号转导的调控作用[37]。通过伤害性刺激诱导的细胞表面δ受 Mol Pain, 2013, 9: 63.
体表达，加强μ受体与δ受体间的相互作用，从而导致耐受
的形成[38]。研究发现，极低剂量的μ受体和δ受体拮抗剂与 [2] Williams J, Inqram S, Henderson G, et al. Regulation of
吗啡联合使用后，不仅可增强吗啡急性镇痛效力，还可抑制 μ-opioid receptor:desensization,phosphorylation,internali
镇痛耐受的发生，已发生耐受的还可逆转[39]，这说明δ受体 zation,and tolerance[J]. Pharmacol Rev, 2013, 65(1) : 223-
在吗啡镇痛耐受中发挥着重要作用。（3）T o l l样受体4：吗 254.
啡耐受的机制有很多，目前学术界已有共识，慢性应用吗啡
引起胶质细胞激活和促炎因子产生在吗啡耐受中起着重要作 [3] Le M, Becker J, Befort K, et al. Reward processing by the
用[40]。研究表明，慢性皮下吗啡注射会导致吗啡耐受的形成 opioid system in the brain[J]. Physiol Rev, 2009, 89(4):
并伴随着中脑导水管腹外侧核神经胶质细胞活性增加。L o r i 1379-1412.
等在成年雄性大鼠以在体药物调控中脑导水管神经胶质细胞
和Toll样受体4（Toll-like receptor 4,TLR4）,发现对中 [4] Koch T, Hollt V. Role of receptor internalization in opioid
脑导水管应用一般神经胶质细胞抑制剂丙戊茶碱或星形胶质 tolerance and dependence[J]. Pharmacol Ther, 2008,
细胞活性抑制剂氟代柠檬酸能够抑制吗啡耐受的形成 。[41]
T L R4属于模式识别受体，参与机体免疫调控和炎症反应[42]，
主要表达于小胶质细胞表面的一种受体，近年来有研究发现
T L R4参与疼痛和炎症的形成[43]。应用阿片类药物，不但能激
活机体的阿片受体，还能激活机体T L R4上的髓样分化因子2
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