Page 23 - 麻醉与监护论坛2016年第2期

江君丽 综述 朱昭琼* 审校 摘要

贵州省麻醉与器官保护基础研究重点实验室, 阿片类药物作为慢性疼痛和癌痛治疗的一线药物一直受到临床医生
遵义, 563000 的青睐，但其应用过程中产生的镇痛耐受问题却一直困扰着临床医生，
成为阻碍临床疼痛治疗发展的重大问题。由于其机制复杂，近年来许多
的专家、学者都在致力于研究阿片类药物耐受的分子机制，以期能够揭
开其神秘面纱，解决临床问题。吗啡作为常用的阿片类药物之一，其耐
受机制具有一定的代表性。目前大量研究表明，μ受体是吗啡发生耐受
最重要的原因，除此之外，NMDA受体、β-arrestin2、泛素-蛋白酶体
以及δ受体等也在耐受机制的形成中发挥着重要作用，这些机制的发现
为处理临床吗啡耐受问题提供了解决思路。

【关键词】吗啡；镇痛耐受

吗啡镇痛耐受机制的研究进展

Research progress in the mechanism of morphine analgesia
tolerance

Jiang Junli, Zhu Zhaoqiong

Guizhou Key Laboratory of Basic Research of Anesthesia and organ Protection, Zunyi 563000, China

Abstract

As the first-line therapy for chronic pain and cancer pain,Opioids always been the favored by clinician,while the
problem of analgesia tolerance has been perplexing the clinical doctor and become a major problem hindering the
development of clinical pain treatment.In order to uncover the mysterious veil of Opioids tolerance,an increasingly
number of experts and academics devote to investigate the molecular mechanism of morphine tolerance.According to
the researches of these years,μ-opioid receptor is the major reason of morphine tolerance,there are some other factors
account for this phenomenon,such as NMDA receptor、β-arrestin2、Ubiquitin proteasome、δ-opioid receptor and so
on.

Key Words. morphine; analgesia tolerance

阿片类药物是目前已知的镇痛药中镇痛效果最强的一 都有其独特的主要药理学效应。μ受体兴奋产生镇痛和致欣
种，且在临床使用过程中剂量使用范围广，其用药量常常是 快作用；δ受体既镇痛又致痛，因为运载受体的囊泡内含有
通过患者的疼痛类型，对药物的耐受程度以及镇痛效果进行 致痛物质；κ受体参与镇痛并与神经内分泌和免疫调节有
调整。吗啡作为最常用的阿片类药物，在中、重度疼痛患者 关。在这三种阿片受体中，与吗啡镇痛、耐受关系最密切的
的镇痛治疗中发挥着重要作用，但持续应用易产生药物耐 是μ受体[1]，其编码基因是位于6q24-25染色体上的M O R1。
受，具体表现为镇痛作用下降、作用持续时间缩短及停药后 研究发现吗啡与M O R1基因编码的μ受体具有高度亲和性，吗
疼痛加剧等，为改善上述情况通常需要增加药物剂量，但随 啡所产生的包括镇痛和耐受在内的所有生理作用在M O R1基因
着药物剂量的加大，毒副作用表现愈加明显，包括便秘、呼 敲除大鼠中消失[2,3]，有学者通过实验证明，相较于其他两
吸抑制、兴奋、嗜睡、恶心呕吐等，从而在很大程度上限制 种受体，长期使用吗啡后，μ受体更容易发生耐受[4]。可能
了吗啡的临床应用。吗啡耐受机制复杂多样，近年来，学者 原因为：μ受体为疏水性蛋白，是与G i/O蛋白偶联的跨膜受
们针对吗啡耐受机制进行了多方面的研究，通过建立在体和 体，与激动剂结合后，激活GTP结合蛋白，从而降低环腺苷酸
离体吗啡耐受模型，从分子水平、细胞水平以及整体水平对 （cyclic adenosine monophosphate,cAMP）产生，抑制电压
其耐受机制进行深入的探究，取得了重大进展，为临床医师 门控C a2+通道活性，激活内向K+电流，最终降低神经元兴奋
解决镇痛耐受提供了理论依据。本文综述吗啡在μ-受体、 性，抑制伤害性刺激传入，达到镇痛作用[5]。μ受体发生耐
NMDA受体、β-arrestin2等方面的研究进展，探讨吗啡耐受 受的机制可能有：（1）μ受体的内吞作用：研究发现[6]，μ
机制。 阿片受体是否内吞与耐受发生密切相关，加强μ受体内吞能
够抑制吗啡耐受。K i m[7]等发现不增强受体内吞的作用的阿片
一、与μ受体相关的耐受机制 药物比增强受体内吞作用的阿片药物容易发生耐受，提示受
体内吞具有保护作用，减少耐受发生，激动剂导致μ受体的
阿片受体分为三种亚型：μ、δ、κ，并且每一种亚型

Laboratory and Clinical Investigation 50 FAM 2016 Jan/Feb Vol.23 Issue 1
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