Page 18 - 麻醉与监护论坛2015年第3期
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Review and CME Lecture

[17]，此期对外界的刺激最为敏感，研究学习记忆功能的动物                                与观察时限有关，如时间足够长，可能得出较为一致的结
模型多选择7d龄左右的大鼠。大量研究已经证实七氟醚对幼                                  果。且上述结果还提示浓度不同可能与作用持续的时间也有
鼠术后认知功能存在影响，但影响的特点未完全阐明，现有                                   关系。这一个更为系统的、长时间序贯实验来印证。
的研究显示，认知功能的发生于吸入浓度、暴露年龄、暴露
时间和暴露后时间均有密切关系。                                                   4.其他吸入麻醉药
                                                                  对七氟醚、异氟醚和地氟醚三种吸入麻醉药进行比较时
     1.吸入浓度                                                  发现 ，[34] 三者在等效剂量下对神经细胞产生类似的毒性作
     朱霞[18]等将S D幼鼠随机分为对照组、吸入1%、2%和3%七                        用。另一项研究[22]对比地氟醚与七氟醚诱导的认知障碍时发
氟醚组、吸入2%与3%七氟醚组与吸入1%组比较，前者第1天                                现，吸入七氟醚3天诱导了认知功能障碍，而吸入地氟醚未见
平台象限停留时间和穿越平台次数明显减少，推测高浓度七                                   相关表现。在横向对比研究中，目前未能显示七氟醚具有明
氟醚较低浓度对认知功能的影响更明显。而有研究[19]将3d龄                               显的优势。尽管如此，七氟醚在血流动力学等方面的使得其
-25周龄雄性S D大鼠在3d、7d、14d和7w分别暴露于1%、2%、                         在小儿麻醉中仍有优越性。
3%、4%七氟醚，结果发现浓度越高，暴露年龄越早，成年期
空间记忆能力越差。在建立重复吸入动物模型时也发现七氟                                       三、作用机制
醚对幼鼠认知功能的影响存在浓度依赖性 。[20] 离体实验中
[21]，将神经干细胞暴露于七氟醚后诱导了细胞凋亡，且呈浓                                     海马是研究学习记忆能力的主要部位，目前有关学习记
度依赖性，浓度越大，损伤更重。已有的结果均提示吸入浓                                   忆的具体机制仍未完全阐明，许多递质、受体、信号通道参
度与认知功能有密切关系，浓度越高，影响越明显，提醒临                                   与其中，且发育期神经元具有自身的特点，因此七氟醚对小
床麻醉中，较低浓度可能对患儿学习记忆能力影响更小。                                    儿认知功能的影响有必要专题报道。
     2.吸入时间
     研究表明[22]将新生6d大鼠暴露于七氟醚中2h，连续3d后                               1.LTP系统
诱导了认知功能损害，但仅暴露1d者未发现此现象，认为认                                       长时程增强（Long-term potentiation，LTP）已被公
知功能损害与吸入时间有关，暴露累计时间越长，更易引起                                   认是学习记忆活动的生物学基础，其具体机制十分复杂，
认知功能损害。唐冬梅[23]等发现7d龄大鼠吸入七氟醚6h较2h                             很多中枢受体和递质参与其中。其中谷氨酸（g l u t a m i c
逃避潜伏期延长，推测七氟醚降低了幼鼠学习记忆能力，且                                   a c i d，G l u）受体最为重要，包括N-甲基-D-门冬氨酸
吸入6h较2h更重。Xiao F[19]等也提出多次暴露者，间隔时间                           （N-m e t h y l-D a s p a r t i c a c i d，N M D A）受体、α-氨基酸
越短，损伤越重。还有文献报道[24]单次、短时间（＜2h）吸                               -3羟基-5甲基-4异恶唑丙基（α-a m i n o-3-h y d r o x y-5-
入七氟醚不会引起神经行为学改变。多次暴露较单次暴露、                                   methylisoxazole-4- proprionic acid，AMPA）受体、代谢
单次长时间暴露较短时间暴露损害更明显。上述研究结果显                                   型谷氨酸（metabotropic glutamate，mGLu）受体和海人藻
示，幼鼠认知功能的损害与累计暴露时间有关，单次长时间                                   酸（k a i n a t e，K A）受体[35]。另外中枢肾上腺素受体、烟碱
吸入、反复暴露于七氟醚者较短时间吸入损伤更重。而在一                                   型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，
项模拟婴幼儿体外实验中提出新的观点[25]，中枢神经干细胞                                GABA）受体、腺苷受体等都参与LTP的调节。
暴露于临床浓度的七氟醚1h增强神经干细胞增殖，而暴露于                                       （1）N M D A受体是一种谷氨酸受体，特异性阻断剂阻断
6h则抑制增殖并诱导细胞凋亡，提示长时间暴露于七氟烷可                                  N M D A受体和构建无N M D A受体基因大鼠模型发现大鼠记忆能力
能降低海马神经干细胞的自我更新能力，导致认知缺陷，低                                   缺陷，不能进行迷宫学习，同时空间记忆能力也较差，说明
浓度的暴露则有可能增强学习记忆能力，但此观点还需要更                                   N M D A受体与L T P形成密切相关，是L T P的诱导和维持所必需的
多的研究来证实。总之，要想降低认知功能损害，缩短暴露                                   [36]。功能型N M D A受体必须含有N R1亚单位，多个N R2亚单位
时间可能对患儿更为有益。                                                 与N R1共同形成四聚体（或五聚体），其中N R2B Y亚基被称为
     3.暴露后时间                                                 “聪明基因”[37]。有研究表明，七氟醚可增加N R2B T y r l472
     随着对七氟醚与认知功能的研究深入，大量文献报道                                 磷酸化[18]或者抑制N R2B亚基活性[38]，导致学习记忆障碍。
[2 七6-28] 氟醚可损害幼鼠近期记忆，而对远期记忆的影响不                             M o e[39]则发现七氟醚可抑制突触前膜C a2+依赖性谷氨酸释放，
明显，七氟醚造成的学习记忆能力损害可能存在可逆性，这                                   降低NMDA受体调节的兴奋性突触传递，从而导致认知缺陷。
点与临床研究的结果相符，但是七氟醚影响的时间能持续多                                        （2）中枢神经系统中有兴奋性、抑制性递质的变化也会
长却没有一致观点。S a t o m o t o[29]将新生小鼠暴露于3%七氟                     对学习记忆能力造成影响。有研究显示[21，40]七氟醚可作用于
醚6h，结果发现至成年期仍存在学习障碍和自闭症样症状。                                  发育期脑组织G A B A受体，诱导认知功能障。在中枢兴奋性神
Fang F等[30]认为这种作用至少持续到麻醉后4d，而另一项报                            经递质乙酰胆碱通路上，七氟醚[23]通过增加海马胆碱酯酶活
道[31]则认为至少持续至麻醉后3个月。Wang SQ[32]等将7d龄大                        性，降低胆碱乙酰转移酶活力而降低幼年大鼠空间学习记忆
鼠暴露于2.5%七氟醚4h后引起空间学习记忆障碍，麻醉后7周                               能力。还有报道称[41]七氟醚的遗忘效应可能通过激活5-H T受
仍有影响。而Pellegrini等则提出[33]新生大鼠暴露于2%七氟                          体有关。
醚6h后诱发了远期认知功能损害。造成上述结果的不一致，                                       （3）七氟醚引起Tau蛋白过度磷酸化
                                                                  T a u蛋白是含量最高的微管相关蛋白，对A D患者的大量
                                                             研究证实T a u蛋白过度磷酸化是发生认知功能障碍的主要原

Laboratory RaenvdieCwlinaincdalCInMvEesLteigcatutiroen   37  FAM 2015 Jan/Feb Vol.22 Issue 1
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